Note ABES In vitro evaluation of hypoxia-targeting molecules combined with chemoradiotherapy to overcome hypoxia-induced resistance in glioblastoma Etude in vitro de molécules ciblant l’hypoxie en combinaison avec la chimioradiothérapie pour contrer la résistance induite par l’hypoxie dans le glioblastome Glioblastome Hypoxie Inhibiteurs de HIF-2α PT2385 Belzutifan Réoxygénation Radiothérapie FLASH Glioblastoma Hypoxia HIF-2α inhibitors PT2385 Belzutifan Reoxygenation FLASH radiotherapy 616.99 572.8 Glioblastome Thérapeutique Anoxie Thérapeutique ADN -- Altération Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne primaire la plus agressive avec un pronostic défavorable. L’hypoxie chronique favorise la progression et la résistance aux traitements du glioblastome, justifiant le développement de stratégies thérapeutiques ciblant l’hypoxie. Nous avons montré que l’inhibition in vitro de HIF-2α par PT2385 ou le Belzutifan, associée à la chimioradiothérapie, réduisait significativement la fraction de survie et augmentait les cassures double brin dans des lignées cellulaires de glioblastome. Aucune altération du cycle cellulaire, de la migration ou du niveau de MSH6 n’a été observée. Par ailleurs, la réoxygénation induite par l’encapsulation liposomale du trans-sodium crocétinate a permis de d’augmenter la disponibilité en oxygène sur une période étendue in vitro, réduisant significativement la survie clonogénique et augmentant les cassures double brin de l’ADN avec la chimioradiothérapie. Enfin, nous avons validé la génération de rayons X de haute énergie à ultra-haut débit de dose avec un Rhodotron® TT300, permettant une future validation biologique de l’effet FLASH. Glioblastoma is the most aggressive primary malignant brain tumor with a poor prognosis. Chronic tumor hypoxia promotes progression and therapy resistance, making hypoxia-targeted strategies a critical therapeutic focus. We demonstrated that in vitro inhibition of HIF-2α with PT2385 or Belzutifan, in combination with chemoradiotherapy, significantly reduced the surviving fraction and increased double-strand breaks in glioblastoma cell lines. Further analysis did not reveal changes in cell cycle, migration or MSH6 protein levels under the triple combination. Additionally, reoxygenation using a liposomal encapsulation of trans-sodium crocetinate increased oxygen availability over prolonged periods in vitro, thereby significantly decreasing the surviving fraction and increasing double-stand breaks combined with chemoradiotherapy. Further investigations showed no significant modulation of the cell cycle or superoxide anion levels with the same combination. Finally, we demonstrated the generation of ultra-high dose rate high-energy X-rays using a Rhodotron® TT300, enabling future biological validation of the FLASH effect. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 21562137 http://www.theses.fr/2025STRAE031/document http://www.theses.fr/2025STRAJ031/abes Bou-Gharios Jolie 1995-06-22 FR 290302390 203253365EH 22027711 4200002 https://theses.fr/2025STRAJ031 2025STRAJ031 https://doi.org/10.70675/84ef5fefz850cz4d7bzb4a4z1f3ebe8cd3bc 2025-09-04 Médecine translationnelle Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Noel Georges MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 123294363 Valable Samuel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 085766127 Vendrely Véronique MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 115125752 Cebula Hélène MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 180760874 Burckel Hélène MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 168903989 Valable Samuel MADS_RAPPORTEUR_1 085766127 Paquette Benoit MADS_RAPPORTEUR_2 243813597 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176969721 217648 ddc:610 ddc:570 Noel Georges Valable Samuel Vendrely Véronique Cebula Hélène Burckel Hélène Valable Samuel Paquette Benoit École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (Strasbourg ; 2013-....) PDF 21562137 confidentialité 2025-09-04 2030-12-31 confidentialité 2025-09-04 2030-12-31 confidentialité 2025-09-04 2030-12-31 confidentialité 2025-09-04 2030-12-31