Note ABES Étude du mécanisme de traduction de l’ARNm de Tau pendant la maladie d’Alzheimer Study of the translational mechanism of Tau mRNA during Alzheimer’s disease Maladie d’Alzheimer Protéine Tau Initiation de la traduction Quadruplexes de G Tauopathies Alzheimer’s Disease Tau protein Translation initiation G-quadruplex Tauopathies 616.831 572.6 Maladie d'Alzheimer Physiopathologie Protéine tau Synthèse protéique Traduction génétique La protéine Tau, codée par le gène MAPT, est essentielle au fonctionnement neuronal et occupe une place centrale dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. Si les modifications post-traductionnelles et l’agrégation de Tau ont été largement étudiées, les mécanismes contrôlant sa synthèse restent mal compris. Ce travail explore la régulation traductionnelle de l’ARNm de Tau, avec un accent sur le mécanisme d’initiation alternative. Par des approches combinant mutagenèse, sondages structuraux et traduction in vitro et in cellulo, nous avons étudié le mécanisme de production de l’isoforme tronquée Met11-Tau, issue d’un mécanisme de traduction alternative et non d’une protéolyse. Nous avons identifié une structure de type G-quadruplexes en aval du codon AUG en position 11, cette structure est impliquée dans la reconnaissance des sites d’initiation de la traduction. Ces résultats mettent en lumière une couche supplémentaire de régulation où contextes nucléotidiques et structures ARN gouvernent l’expression des isoformes de la protéine Tau, apportant un éclairage nouveau sur son rôle dans la maladie d’Alzheimer. Tau protein is encoded by the MAPT gene, it is essential for neuronal function and plays a central role in the pathophysiology of Alzheimer’s disease. While Tau post-translational modifications and aggregation have been extensively studied, the mechanisms controlling its synthesis remain poorly understood. This work investigates the translational regulation of Tau mRNA, with a particular focus on alternative initiation mechanisms. Using approaches combining mutagenesis, structural probing, and in vitro as well as in cellulo translation assays, we examined the mechanism underlying the production of a truncated Met11-Tau isoform, which arises from an alternative translation initiation event rather than from a proteolytic cleavage. We identified a G-quadruplex structure located downstream of AUG11 that is involved in the initiation mechanism, modulating ribosomal scanning and contributing to the dynamic competition among initiation sites. These findings highlight an additional regulatory layer in which nucleotide contexts and RNA structures govern Tau isoform expression, providing new insight into its role in Alzheimer’s disease. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 47276704 http://www.theses.fr/2025STRAJ057/document http://www.theses.fr/2025STRAJ057/abes Perret Antoine 1998-06-07 FR 29185639X 1709048949B 22006848 4200047 http://www.theses.fr/2025STRAJ057 2025STRAJ057 2025-10-08 Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Martin Franck MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 177829168 Moine Hervé MADS_PRESIDENT_DU_JURY 134541545 Ruggieri Alessia MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 202707490 Desagher Solange MADS_RAPPORTEUR_1 15471383X Darfeuille Fabien MADS_RAPPORTEUR_2 071086323 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157545687 93780 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Martin Franck Moine Hervé Ruggieri Alessia Desagher Solange Darfeuille Fabien École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 47276704 confidentialité 2025-10-08 2026-10-08 confidentialité 2025-10-08 2026-10-08 confidentialité 2025-10-08 2026-10-08 confidentialité 2025-10-08 2026-10-08