Note ABES Reveal the role of DNA methylation in doxorubicin-induced cardiotoxicity : discovery of cardiotoxicity pathway and biomarker Révéler le rôle de la méthylation de l’ADN dans la cardiotoxicité induite par la doxorubicine : découverte d’une voie de cardiotoxicité et d’un biomarqueur Méthylation de l’ADN PIH1D1 Éléments transposables LINE-1 Doxorubicine Cardiotoxicité Cancer du sein DNA methylation PIH1D1 CfDNA biomarker Transposable elements LINE-1 Doxorubicin Cardiotoxicity 616.99 615.5 Chimiothérapie anticancéreuse Anthracyclines Anticancéreux -- Effets secondaires Cardio-oncologie La chimiothérapie par anthracyclines augmente le risque de cardiotoxicité à long terme, conduisant souvent à un remodelage structurel et à une insuffisance cardiaque. Bien que la troponine-I soit utile pour détecter les lésions aiguës, elle manque de sensibilité pour prédire les altérations chroniques telles que la dilatation ventriculaire. Pour combler cette lacune, nous avons identifié et validé PIH1D1 méthylé (mPIH1D1) comme un nouveau biomarqueur cfDNA spécifique du cœur, chez 89 patientes atteintes de cancer du sein traitées par doxorubicine ou épirubicine et suivies pendant jusqu’à 3 ans. Les taux plasmatiques élevés de mPIH1D1, mesurés par PCR quantitative spécifique de la méthylation (qMSP), étaient significativement associés à la dilatation ventriculaire (LVEDV, LVESV), indépendamment du déclin de la FEVG, et surpassaient la troponine-I dans la prédiction du remodelage structurel. Parallèlement, des études mécanistiques menées sur des cardiomyocytes dérivés d’iPSC ont révélé une hypométhylation globale de l’ADN induite par les anthracyclines, particulièrement au niveau des éléments transposables (TEs) tels que les LINEs et SINEs. L’analyse RNA-seq a montré une réactivation des TEs dépendante de la dose, tandis que l’analyse KEGG a mis en évidence l’activation des voies immunitaires innées, notamment RIG-I, cGAS–STING et les récepteurs Toll-like. Ces résultats soutiennent un mécanisme de « mimétisme viral », reliant la dé-répression des TEs à l’inflammation et aux lésions des cardiomyocytes. Ensemble, ces travaux établissent un double cadre : cliniquement, mPIH1D1 constitue un biomarqueur sensible pour la détection précoce de la dilatation ventriculaire ; mécaniquement, les anthracyclines favorisent la réactivation des TEs et l’activation immunitaire. Cette recherche fait progresser la cardio-oncologie de précision en apportant à la fois des outils translationnels et des éclairages mécanistiques. Anthracycline chemotherapy increases the risk of long-term cardiotoxicity, leading to ventricular remodeling and heart failure. While Troponin-I detects acute injury, it lacks sensitivity for predicting chronic dilation. We identified methylated PIH1D1 (mPIH1D1) as a novel heart-specific cfDNA biomarker in 89 breast cancer patients treated with doxorubicin or epirubicin and followed for 3 years. Plasma mPIH1D1, quantified by qMSP, correlated with ventricular dilation (LVEDV, LVESV) independent of LVEF decline and outperformed Troponin-I. Mechanistic studies in iPSC-derived cardiomyocytes showed anthracycline-induced DNA hypomethylation, particularly at transposable elements (LINEs, SINEs). RNA-seq revealed TE reactivation and activation of innate immune pathways (RIG-I, cGAS–STING, TLRs), supporting a viral mimicry model. Clinically, mPIH1D1 enables early detection of remodeling; mechanistically, anthracyclines trigger TE-driven immune activation, advancing precision cardio-oncology. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 13668924 https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2025/HSU_Po_Yen_2025_ED414.pdf https://theses.fr/2025STRAJ064/abes Hsu Po-Yen 1995-10-30 FR 292032684 203170322FJ 22026893 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ064 2025STRAJ064 https://doi.org/10.70675/63559c01z2e1ez4878za49cz053bc22cbb8d 2025-10-04 Médecine translationnelle Strasbourg 131056549 Université nationale Chung Cheng (Taïwan) MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 121459942 Doctorat Docteur es non oui Nebigil-Désaubry Canan MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 138947694 W. I. Chan Michael MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 292089619 Lee Hsiang-Chun MADS_PRESIDENT_DU_JURY 292089988 Chan Susan MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 167576747 Palaga Tanapat MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 292091729 Sabater-Molina Maria MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 292090609 Kaneda Atsushi MADS_RAPPORTEUR_1 292090056 Lin Ya-Wan MADS_RAPPORTEUR_2 292090226 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230325440 543256 ddc:610 Université nationale Chung Cheng (Taïwan) Nebigil-Désaubry Canan W. I. Chan Michael Lee Hsiang-Chun Chan Susan Palaga Tanapat Sabater-Molina Maria Atsushi Kaneda Lin Ya-Wan École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-) PDF 13668924 restriction 2025-10-04 2026-12-31 restriction 2025-10-04 2026-12-31