Note ABES Physiopathology and therapeutic approaches for tubular aggregate myopathy (TAM) and Stormorken syndrome (STRMK) Physiopathologie et approches thérapeutiques de la myopathie à agrégats tubulaires (TAM) et du syndrome de Stormorken (STRMK) Myopathie à agrégats tubulaires Syndrome de Stormorken STIM1 ORAI1 Thérapie Tubular aggregate myopathy Stormorken syndrome STIM1 ORAI1 Treatment 616.74 572.8 Maladies musculaires Physiopathologie Modèles animaux Maladies musculaires Génétique Maladies musculaires Thérapie génique La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) et le syndrome de Stormorken (STRMK) forment un spectre clinique affectant le muscle squelettique, la rate et les plaquettes. TAM/STRMK est causée par des mutations à gain de fonction dans STIM1 et ORAI1, entraînant une entrée excessive de Ca²⁺. Le mécanisme pathologique de TAM/STRMK reste mal compris, et aucun traitement n’est disponible. Pour y remédier, j’ai généré et caractérisé le modèle murin Orai1V109M/+, qui a reproduit les signes cliniques de la maladie. J’ai également évalué des stratégies thérapeutiques ciblant ORAI1 avec des shRNA et des ASOs, améliorant partiellement les phénotypes du muscle et de la rate dans le modèle murin Stim1R304W/+. Enfin, j’ai étudié le rôle de STIM1 dans le vieillissement physiologique. Sa réduction a induit une fatigue musculaire due à des altérations mitochondriales. Ces résultats éclaircissent le rôle du Ca2+ dans la physiologie et dans TAM/STRMK, et identifient la modulation d’ORAI1 comme une approche thérapeutique prometteuse. Tubular aggregate myopathy (TAM) and Stormorken syndrome (STRMK) are a continuum of the same multisystemic disease affecting skeletal muscle, spleen and platelets, caused by gain-of-function mutations in STIM1 and ORAI1, leading to excessive Ca2+ entry. The pathomechanism of TAM/STRMK remains poorly understood, and currently no therapy is available. To address this, I generated and characterized the Orai1V109M/+ mouse model, which reproduced key features of the human disease. I also evaluated therapeutic strategies downregulating ORAI1 using shRNA and ASOs, partially rescuing muscle and spleen phenotypes in a TAM/STRMK mouse model (Stim1R304W/+). Finally, I investigated the role of STIM1 in physiological aging. STIM1 reduction induced muscle fatigue due to mitochondrial alterations. Together, these findings provide new insights into the role of Ca2+ in physiology and in TAM/STRMK, and identify ORAI1 modulation as a promising therapeutic approach. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 29326800 http://www.theses.fr/2025STRAJ079/document http://www.theses.fr/2025STRAJ080/abes Pérez i Guàrdia Laura 1997-07-16 FR 293251339 203166108AE 22026806 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ080 2025STRAJ080 https://doi.org/10.70675/1d58cebczd8cez46a6z8465ze0a10c0ea860 2025-10-24 Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bohm Johann MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 261965433 Geny Bernard MADS_PRESIDENT_DU_JURY 080924484 Frieden Maud MADS_RAPPORTEUR_1 261822365 Pietri-Rouxel France MADS_RAPPORTEUR_2 228496179 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 ddc:570 Bohm Johann Geny Bernard Frieden Maud Pietri-Rouxel France École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 29326800 confidentialité 2025-10-24 2028-10-28 confidentialité 2025-10-24 2028-10-28 confidentialité 2025-10-24 2028-10-28 confidentialité 2025-10-24 2028-10-28