Note ABES Study of the role of NUP50 and the pathogenicity of its mutations associated with amyotrophic lateral sclerosis Étude du rôle de la protéine NUP50 et de la pathogénicité de ses mutations associées à la sclérose latérale amyotrophique Sclérose Latérale Amyotrophique NUP50 Pore nucléaire Neurone moteur Amyotrophic Lateral Sclerosis NUP50 Nuclear pore complex Motor neuron 572.8 616.74 Sclérose latérale amyotrophique Génétique Pores nucléaires Neurones moteurs Cellules souches pluripotentes induites NUP50, une nucléoporine faisant partie du pore nucléaire (NPC), est génétiquement liée à la SLA via des variants rares et une haploinsuffisance. Nous avons étudié les variants NUP50 associés à la SLA et la perte de NUP50 dans des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) et des motoneurones dérivés de hiPSCs. Nous avons montré que les variants NUP50 liés à la SLA modifient de manière différentielle l'interactome NUP50, entraînant des défauts d'import nucléaire, une toxicité des motoneurones et des défauts moteurs chez le poisson-zèbre. Dans les hiPSCs, la déplétion de NUP50 seule déclenche des défauts précoces subtils du NPC et une réponse transcriptomique au stress. Ces données impliquent que le dysfonctionnement de NUP50, et la perturbation du NPC qui en résulte, sont un facteur en amont plausible de l'altération du transport nucléocytoplasmique dans la SLA liée à NUP50. NUP50, a nuclear basket nucleoporin part of the nuclear pore complex (NPC), is genetically linked to ALS through rare variants and haploinsufficiency. We investigated ALS-associated NUP50 variants and NUP50 loss in human induced pluripotent stem cells (hiPSC) and hiPSC-derived motor neurons. We have shown that ALS-linked NUP50 variants differentially alter the NUP50 interactome, leading to nuclear import defects, motor neuron toxicity and motor defects in zebrafish. In hiPSCs, NUP50 depletion alone triggers early subtle NPC defects and a transcriptomic stress response. These data implicate NUP50 dysfunction, and consequent NPC disruption, as a plausible upstream contributor to nucleocytoplasmic transport impairment in NUP50-ALS. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 18274210 http://www.theses.fr/2025STRAJ082/document http://www.theses.fr/2025STRAJ082/abes Roman Olga 1997-11-04 FR 293319863 2508026999D 22122155 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ082 2025STRAJ082 https://doi.org/10.70675/2a05edc6zbb29z4335za225z5f0f55929e4f 2025-11-05 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Dupuis Luc MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 076496422 Sellier Chantal MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 112630197 Sumara Izabela MADS_PRESIDENT_DU_JURY 178330132 Perrier Anselme MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 155616331 Francis Fiona MADS_RAPPORTEUR_1 147934621 Raoul Cédric MADS_RAPPORTEUR_2 067820735 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Neuroscience et Psychiatrie Translationnelle de Strasbourg (2024-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 275313247 1188214 ddc:570 ddc:610 Dupuis Luc Sellier Chantal Sumara Izabela Perrier Anselme Francis Fiona Raoul Cédric École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Neuroscience et Psychiatrie Translationnelle de Strasbourg (2024-....) PDF 18274210 confidentialité 2025-11-05 2026-11-05 confidentialité 2025-11-05 2026-11-05 confidentialité 2025-11-05 2026-11-05 confidentialité 2025-11-05 2026-11-05