Note ABES Trаnslаting mechаnistic insights into biomаrker-bаsed strаtegies for eаrly detection of аtherosclerotic lesions аnd identificаtion of protective fаctors in fаmiliаl hypercholesterolemiа Application des connaissances mécanistiques à l’élaboration de stratégies basées sur des biomarqueurs pour la détection précoce des lésions d’athérosclérose et l’identification de facteurs protecteurs dans l’hypercholestérolémie familiale Athérosclérose Wnt5a/Wnt7a équilibre Trafic du cholestérol Métabolisme cellulaire Biomarqueurs des lésions athéroscléreuses Atherosclerosis Wnt5a/Wnt7a balance Cholesterol trafficking Metabolism Atherosclerotic lesions biomarkers 616.1 612.1 Maladies cardiovasculaires -- Diagnostic Maladies cardiovasculaires Physiopathologie Marqueurs biologiques Malgré les traitements existants, les maladies cardiovasculaires restent la principale cause de mortalité globale, avec l’hypercholestérolémie constituant un facteur de risque majeur des maladies cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Membre de la famille des protéines Wnt/Wingless, Wnt5a, identifié comme un facteur protecteur contre l’accumulation de cholestérol et l’athérosclérose, est ici démontré comme un régulateur de l’homéostasie du cholestérol dans les cellules musculaires lisses vasculaires humaines. Sur le plan mécanistique, la perte de Wnt5a favorise l’activité de Wnt7a et déclenche une signalisation Ca²⁺/CDK5/PIKfyve dépendante de Wnt7a, perturbant le trafic endolysosomal, la détection du cholestérol médiée par mTORC1 ainsi que l’autophagie, en favorisant l’accumulation du cholestérol. Le rétablissement de l’équilibre Wnt5a/Wnt7a corrige ces dysfonctionnements, identifiant cette voie comme un régulateur du métabolisme cellulaire et de la détection du cholestérol.Sur le plan translationnel, l’analyse des sérums de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui développent les complications cardiovasculaires a mis en évidence des différences significatives des taux circulants de Wnt5a et de ses antagonistes spécifiques, sFRP2 et sFRP5, par rapport aux contrôles. Ces résultats suggèrent que Wnt5a, ainsi que sFRP2 et sFRP5, pourraient être considérés comme des biomarqueurs pronostiques du développement de lésions athéroscléreuses. Desрite existing treаtments, cаrdiovаsculаr diseаses (CVD) remаin the leаding cаuse of deаth, with hypercholesterolemia being а mаjor risk fаctor for heаrt diseаses аnd stroke. A member of the Wnt/Wingless рrotein fаmily, Wnt5a, previously identified as a protective factor against cholesterol accumulation and atherosclerosis, is shown here to regulate cholesterol homeostasis in human vascular smooth muscle cells. Mechanistically, loss of Wnt5a favors Wnt7a activity, and triggers Wnt7a-driven Ca2+/CDK5/PIKfyve signaling that disrupts endolysosomal trafficking and mTORC1-mediated cholesterol sensing, autophagy and promotes cholesterol accumulation. Wnt5a/Wnt7a equilibrium rescued these defects, identifying this pathway as an upstream regulator of the cellular metabolism and cholesterol sensing.Translationally, analysis of sera from patients with heterozygous familial hypercholesterolemia who developed CV complications revealed significant difference in circulating levels of Wnt5a and its specific antagonists sFRP2 and sFRP5, compared to the controls. These findings suggest Wnt5a, alongside sFRPs, as prognostic biomarkers for atherosclerotic lesion development. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 5878118 http://www.theses.fr/2025STRAJ086/document http://www.theses.fr/2025STRAJ086/abes Tasic Milana 1996-05-30 FR 293416842 193507657GJ 21512266 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ086 2025STRAJ086 https://doi.org/10.70675/42668eb1z8d4ez46efzb444z3ea9e6950d53 2025-11-24 Sciences de la vie et de la santé - Physiologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Boucher Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 127429379 Matz-Westphal Rachel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 060153962 Collet Xavier MADS_PRESIDENT_DU_JURY 033661855 Varret Mathilde MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 159665574 Boccara Franck MADS_RAPPORTEUR_1 059342641 Pourcet Benoit MADS_RAPPORTEUR_2 133990141 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175164703 222993 ddc:610 Boucher Philippe Matz-Westphal Rachel Collet Xavier Varret Mathilde Boccara Franck Pourcet Benoit École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 5878118 confidentialité 2025-11-24 2027-11-23 confidentialité 2025-11-24 2027-11-23 confidentialité 2025-11-24 2027-11-23 confidentialité 2025-11-24 2027-11-23