Note ABES Identification et validation de nouvelles mutations et de nouveaux gènes impliqués dans les troubles de neurodéveloppement avec et sans épilepsie Identification and validation of new mutations and novel genes involved in neurodevelopmental disorders with and without epilepsy Troubles du neurodéveloppement Troubles du développement intellectuel Séquençage de génome AGO1 Neurodevelopmental disorder Intellectual developmental disability Whole genome sequencing AGO1 618.92 616.85 Maladies neurologiques Chez l'enfant Diagnostic Maladies neurologiques Génétique Séquençage du génome entier Les troubles du neurodéveloppement (TND) concernent environ 5 % des enfants et sont majoritairement d’origine génétique, bien que près de 50 % des cas supposés génétiques demeurent sans diagnostic à ce jour. Ce travail met en évidence l’apport déterminant du séquençage du génome entier (WGS) dans le diagnostic des TND. L’analyse en solo puis en trio a permis d’atteindre un taux de diagnostic d’environ 50 %, grâce à la détection de variants auparavant inaccessibles aux approches conventionnelles, notamment dans les régions noncodantes (RNU4-2), l’ADN mitochondrial ou encore sous forme de réarrangements structuraux équilibrés. L’interprétation de ces variants reste toutefois complexe et nécessite des validations fonctionnelles approfondies, illustrées ici par l’étude des gènes DDX6, AGO1 et TNRC6A, impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle des ARNm. Les études en microscopie, protéique ou encore le CLIP-seq ont permis d’affiner la compréhension de leurs mécanismes pathogènes. Ces travaux approfondissent la compréhension des mécanismes moléculaires des TND et ouvrent la voie à un meilleur diagnostic et une meilleure prise en charge dans les années à venir. Neurodevelopmental disorders (NDDs) affect approximately 5% of children and are predominantly of genetic origin, although nearly 50% of presumed genetic cases remain undiagnosed to date. This work highlights the major contribution of whole-genome sequencing (WGS) to the diagnosis of NDDs. Analysis of both singleton and trio genomes achieved a diagnostic yield of about 50%, owing to the detection of variants previously inaccessible to conventional approaches, notably in non-coding regions (RNU4-2), mitochondrial DNA, or as balanced structural rearrangements. However, interpreting these variants remains challenging and requires extensive functional validation, as illustrated by the study of the genes DDX6, AGO1, and TNRC6A, involved in post-transcriptional mRNA regulation. Microscopy, proteomic analyses, and CLIP-seq experiments have refined our understanding of their pathogenic mechanisms. Altogether, this work advances our molecular understanding of NDDs and paves the way for improved diagnostic strategies and more personalized patient care in the years to come. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 50132451 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2025/BAER_Sarah_2025_ED414.pdf https://theses.fr/2025STRAJ135/abes https://theses.hal.science/tel-05677203 https://theses.hal.science/tel-05677203 Baer Sarah 1991-09-14 FR 190714646 1502003411D 20904177 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ135 2025STRAJ135 https://doi.org/10.70675/c596027az192fz43aczbc74z91d06a806138 2025-12-17 Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Piton Amélie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 092084664 Schluth-Bolard Caroline MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 099490145 Laporte Jocelyn MADS_PRESIDENT_DU_JURY 131835262 Moortgat Stéphanie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 297068180 Laumonnier Frédéric MADS_RAPPORTEUR_1 085738026 Kuentz Paul MADS_RAPPORTEUR_2 163984565 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 Piton Amélie Schluth-Bolard Caroline Laporte Jocelyn Moortgat Stéphanie Laumonnier Frédéric Kuentz Paul École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 50132451 confidentialité 2025-12-17 2026-07-01 confidentialité 2025-12-17 2026-07-01 confidentialité 2025-12-17 2026-07-01 confidentialité 2025-12-17 2026-07-01