Note ABES Study of the immune axis TSLP-DC-Treg in the tumoral microenvironment associated to cutaneous melanoma Axe immunitaire TSLP-DC-Treg dans le microenvironnement tumoral associé au mélanome cutané Mélanome TSLP Microenvironnement tumoral OX40L Lymphocytes T régulateurs Souris Melanoma TSLP Tumoral microenvironment OX40L Regulatory T cells Mouse 571.96 616.99 Mélanome Génétique Mélanome Immunologie Micro-environnement tumoral Le mélanome cutané est un cancer de la peau agressif résultant d’une prolifération incontrôlée des mélanocytes et constitue un enjeu majeur de santé publique en raison du manque de marqueurs pronostiques fiables et de la forte résistance aux immunothérapies. Des études antérieures menées dans l’équipe ont identifié la lymphopoiétine stromale thymique comme un facteur pro-tumoral dans la mélanogenèse, agissant via son récepteur (TSLPR) exprimé par les cellules dendritiques (DCs). Le signal TSLP-TSLPR favorise notamment l’induction de lymphocytes T régulateurs (Tregs) exprimant GATA3 et sont caractérisés par une forte expression de ST2, CCR8, ICOS, PD-A, CTLA-4 et OX40. Ils sont retrouvés à la fois dans les ganglions lymphatiques drainants la tumeur (tdLN) mais aussi dans le microenvironnement tumoral (TME). A l’aide d’un modèle surexprimant TSLP, nous avons démontré que TSLP agit sur les tDC2 pour induire l’expansion des GATA3+ Tregs, révélant ainsi un nouvel axe tolérogène impliqué dans l’immunosuppression. L’objectif de mon projet de thèse était d’étudier l’axe TSLP–DC–Treg via la voie de signalisation OX40L dans le mélanome. Des analyses transcriptomiques des tdLNs et du TME d’un modèle murin de mélanome primaire ont confirmé la présence de tDC2 et dont le nombre était fortement réduit chez les souris déficientes en TSLP. Par ailleurs, j’ai développé un modèle murin de greffe de mélanome par voie intradermique afin d’évaluer les rôles cruciaux de TSLPR, et d’OX40L dans les tDC2 sur l’établissement d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Enfin, j’ai mené des investigations préliminaires pour identifier les facteurs produits par les cellules de mélanome susceptibles d’induire l’expression de TSLP dans l’épiderme chez des souris immunodéficientes. Cutaneous malignant melanoma is a highly aggressive skin cancer originating from uncontrolled melanocyte proliferation and remains a major public health issue due to insufficient prognostic markers and high resistance to immunotherapies. Previous studies in my team identified thymic stromal lymphopoietin (TSLP) as a pro-tumoral factor in the melanogenesis, acting via its receptor (TSLPR) expressed by dendritic cells (DCs). TSLP-TSLPR signaling notably promotes GATA3+ Tregs characterized by high expression of ST2, CCR8, ICOS, PD-1, CTLA-4 and OX40 in both tumor-draining lymph nodes (tdLNs) and tumor site (TME). Using a TSLP-overexpressing mouse model, we demonstrated that TSLP acts on tDC2 to drive GATA3+ Tregs expansion, revealing a novel tolerogenic axis contributing to immune suppression. The aim of my PhD project was to study TSLP-DC-Treg axis via the OX40L pathway in melanoma. Transcriptomic analyses of tdLNs and TME on a primary melanoma mouse model confirmed the presence of tDC2, which were markedly reduced in TSLP-deficient mice. Additionally, I developed a grafted melanoma mouse model in order to evaluate the crucial roles of TSLPR, and OX40L expression in tDC2 on the establishment of an immunosuppressive tumoral microenvironment. Besides, I did preliminary investigations to screen the factors produced by melanoma cells which could induce Tslp expression in the epidermis in immunodeficient mice. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 36477823 http://www.theses.fr/2025STRAJ138/document https://theses.fr/2025STRAJ138/abes Perrin Alicia 1997-12-28 FR 297293516 0EFB1Q01E02 21511382 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ138 2025STRAJ138 https://doi.org/10.70675/89ceedb6z8a08z48cczbb62z7fdc6e2dfca9 2025-12-12 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Li Mei MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 190600489 Malouf Gabriel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 176725563 Ménétrier-Caux Christine MADS_RAPPORTEUR_1 134438299 Faget Julien MADS_RAPPORTEUR_2 177829060 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Li Mei Malouf Gabriel Ménétrier-Caux Christine Faget Julien École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 36477823 confidentialité 2025-12-12 2029-12-13 confidentialité 2025-12-12 2029-12-13 confidentialité 2025-12-12 2029-12-13 confidentialité 2025-12-12 2029-12-13