Note ABES Functional characterization of newly identified genes in human primary immunodeficiency Caractérisation fonctionnelle de nouveaux variants identifiés dans le déficit primaire primitif Déficits immunitaires primitifs RABGGTA RABGGTB ITPR2 Trafic vésiculaire Prénylation des protéines Signalisation calcique Dérégulation immunitaire Primary immunodeficiency RABGGTA RABGGTB ITPR2 Vesicular trafficking Protein prenylation Calcium signaling Immune dysregulation 571.96 Syndromes de déficit immunitaire Génétique Protéines rab Prénylation des protéines Les déficits immunitaires primitifs (DIP) sont des maladies monogéniques rares qui altèrent la fonction du système immunitaire. Malgré les progrès de la génomique, de nombreux patients restent sans diagnostic génétique, ce qui souligne la nécessité de valider la fonction de nouveaux gènes candidats. Cette thèse porte principalement sur trois gènes associés aux DIP— RABGGTA et RABGGTB impliqués dans le trafic vésiculaire ainsi qu'ITPR2 impliqué dans la signalisation calcique. Un variant biallélique de RABGGTA a été identifié chez 23 patients dans la sous-unité α de la RabGGTase. Ce variant affecte l’interaction entre les sous- unités α et β, ainsi que l’activité enzymatique, entraînant une hypoprénylation systémique ainsi qu’une localisation ectopique de ses substrats, les protéines Rab. De même, un nouveau variant de RABGGTB diminue la stabilité de la protéine et sa fonction enzymatique, empêchant l’adressage membranaire des protéines Rab. Ces deux variants provoquent un défaut de prénylation des Rabs conduisant à l’immunodéficience, à l’autoinflammation et aux troubles de la coagulation. De plus, un nouveau variant d’ITPR2, identifié chez un patient présentant une lymphopénie sévère des cellules B et T, perturbe la libération du calcium réticulo- endoplasmique, indiquant qu’un dysfonctionnement de la signalisation calcique est un autre mécanisme contribuant à la dérégulation immunitaire. Primary immunodeficiencies (PID) are rare monogenic disorders that impair immune function. Despite genomic advances, many patients remain undiagnosed, underscoring the need to validate novel candidate genes functionally. This thesis mainly investigates three PID- associated genes — RABGGTA, RABGGTB, and ITPR2 — involved in vesicular trafficking and calcium signaling. A biallelic RABGGTA variant, the first human defect in the α-subunit of RabGGTase, disrupted subunit α-β interaction, reduced enzymatic activity, and caused systemic hypoprenylation with Rab mislocalization. Similarly, a novel RABGGTB variant decreased protein stability and enzyme function, leading to an ectopic localization of Rabs. Both variants are mechanistically linked to defective Rab prenylation to immunodeficiency, autoinflammation, and bleeding. In addition, a novel ITPR2 variant, identified in a patient with severe B- and T-cell lymphopenia, impaired ER calcium release in CRISPR-edited Jurkat cells, indicating that defective calcium signaling is another contributor to immune dysregulation. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 21925256 http://www.theses.fr/2025STRAJ140/document https://theses.fr/2025STRAJ140/abes Shirin Mahsa 1993-11-06 FR 297472879 213108049HJ 22124658 4200047 https://theses.fr/2025STRAJ140 2025STRAJ140 https://doi.org/10.70675/27a3fc4fzbeffz407bz93aaz7e7cbcf5a176 2025-12-19 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bahram Seiamak MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079509339 Paillard Catherine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 109369645 Béziat Vivien MADS_RAPPORTEUR_1 149613741 Aarnink Alice MADS_RAPPORTEUR_2 191667218 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175164703 222993 ddc:570 Bahram Seiamak Paillard Catherine Béziat Vivien Aarnink Alice École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 21925256 confidentialité 2025-12-19 2027-12-31 confidentialité 2025-12-19 2027-12-31 confidentialité 2025-12-19 2027-12-31 confidentialité 2025-12-19 2027-12-31