Note ABES L'autophagie lysosomale dans la MASH : modulation pharmacologique chez un modèle murin Lysosomal autophagy in MASH : pharmacological modulation in a mouse model MASLD Autophagie Lysosome Homéostasie protéique Peptide thérapeutique Foie MASLD Autophagy Lysosome Protein homeostasis Therapeutic peptide Liver 616.36 Autophagie Lysosomes Peptides Thérapeutique Foie La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est caractérisée par une inflammation et une fibrose progressive. Dans un contexte d'augmentation de sa prévalence mondiale, les traitements efficaces restent limités. Nous avons identifié une perturbation coordonnée des réseaux de contrôle qualité lysosomaux hépatiques, impliquant plusieurs voies d'autophagie, dans un modèle murin validé de MASH avancée. La modulation pharmacologique par le phosphopeptide P140, actuellement évalué dans des essais cliniques de phase III pour le lupus, a restauré les programmes d'autophagie lysosomale et mitochondriale, réduit la stéatohépatite et la fibrose, et amélioré les signes inflammatoires systémiques, sans toutefois corriger globalement les paramètres métaboliques. Sur le plan mécanistique, P140 perturbe les interactions de la co-chaperonne HSPA8 et active des régulateurs transcriptionnels liés à l'inflammation métabolique, suggérant un contrôle de l’homéostasie hépatique. Ces résultats établissent l'autophagie lysosomale comme une cible thérapeutique potentielle dans la MASH et soutiennent le repositionnement thérapeutique de P140 comme stratégie sûre pour lutter contre les maladies hépatiques progressives. Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is characterized by progressive inflammation and fibrosis. In a context where global prevalence is increasing, effective therapies remain limited. Here, we identify a coordinated disruption of hepatic lysosomal quality control networks across multiple autophagy pathways in a validated mouse model of advanced MASH. Pharmacological modulation with the phosphopeptide P140 -currently evaluated in phase III clinical trials for lupus- restored lysosomal and mitochondrial autophagy programs, reduced steatohepatitis and fibrosis, and improved systemic inflammatory features without broadly correcting metabolic parameters. Mechanistically, P140 interferes with HSPA8 co-chaperone interactions and engages transcriptional regulators linked to metabolic inflammation, suggesting multilayer control of hepatic proteostasis. Together, these findings establish lysosomal autophagy as a druggable vulnerability in MASH and support therapeutic repositioning of P140 as a safe strategy to counter progressive liver diseases. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 26450768 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2026/Mastrippolito_Dylan_2026_ED414.pdf https://theses.fr/2026STRAJ014/abes Mastrippolito Dylan 1998-03-05 FR 273259547 1509011538H 21608126 4200047 https://theses.fr/2026STRAJ014 2026STRAJ014 https://doi.org/10.70675/a731326cz9e42z4a89z8145z01670929361c 2026-03-26 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Georgel Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 8700 160451914 Muller Sylviane MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 061391050 Schuster Catherine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 121095789 Blaise Sébastien MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 070525927 Foufelle Fabienne MADS_RAPPORTEUR_1 089080688 Gautheron Jérémie MADS_RAPPORTEUR_2 163894566 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207563 157715205 ddc:610 Georgel Philippe Muller Sylviane Schuster Catherine Blaise Sébastien Foufelle Fabienne Gautheron Jérémie École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) PDF 26450768 confidentialité 2026-03-26 2031-03-31 confidentialité 2026-03-26 2031-03-31 confidentialité 2026-03-26 2031-03-31 confidentialité 2026-03-26 2031-03-31