Note ABES Effets dose-dépendants de Dyrk1a sur le développement des interneurones corticaux : mécanismes et implications de sa dérégulation dans le syndrome DYRK1A et la trisomie 21 Dose-dependent effects of Dyrk1a on the development of cortical interneurons : mechanisms and implications of its dysregulation in DYRK1A and Down syndromes Neurodéveloppement DYRK1A Interneurones Trisomie 21 Syndrome DYRK1A Modèles murins Neurodevelopment DYRK1A Interneurons Down syndrome DYRK1A syndrome Mouse models 612.8 Interneurones Récepteurs GABA Trisomie 21 Génétique Les interneurones corticaux GABAergiques jouent un rôle central dans l’établissement de l’équilibre excitation/inhibition des réseaux neuronaux. Le gène DYRK1A, localisé sur le chromosome 21 humain, est un régulateur majeur du développement cérébral dont le dosage est critique : son haploinsuffisance est à l’origine du syndrome DYRK1A, tandis que sa surexpression contribue aux phénotypes associés à la trisomie 21. Cette thèse évalue l’impact dose-dépendant de Dyrk1a sur le développement des interneurones corticaux à l’aide de modèles murins. L’haploinsuffisance de Dyrk1a n’altère pas la prolifération des progéniteurs mais perturbe la migration tangentielle, en affectant la vitesse de déplacement, la nucléokinèse, la neuritogenèse et l’organisation du cytosquelette d’actomyosine. Le modèle de trisomie 21 modifie la dynamique du cycle cellulaire et induit également des anomalies migratoires. La restauration génétique du dosage de Dyrk1a dans ce modèle corrige la majorité de ces altérations, démontrant l’existence d’une fenêtre optimale de son expression nécessaire au développement des interneurones corticaux. Cortical GABAergic interneurons are essential for establishing the excitation/inhibition balance of neuronal networks. DYRK1A, a dosage-sensitive gene located on human chromosome 21, is a key regulator of brain development: haploinsufficiency causes DYRK1A syndrome, whereas overexpression contributes to the phenotypes associated with Down syndrome. This thesis investigates the dose-dependent role of Dyrk1a in cortical interneuron development using mouse models. Dyrk1a haploinsufficiency does not affect progenitor proliferation but severely impairs tangential migration by altering migratory speed, nucleokinesis, neuritogenesis and actomyosin cytoskeleton organization. The Down syndrome model exhibits altered cell-cycle dynamics and migratory defects. Genetic restoration of Dyrk1a dosage in this model rescues most of these alterations, demonstrating that precise Dyrk1a dosage is required for normal interneuron development and supporting the existence of an optimal expression window controlling key neurodevelopmental processes. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 29232202 http://www.theses.fr/2026STRAJ018/document https://theses.fr/2026STRAJ018/abes Artot Victorine 1999-08-06 FR 29865010X 1510012553T 21707209 4200047 https://theses.fr/2026STRAJ018 2026STRAJ018 https://doi.org/10.70675/15834276z6dbcz4b04za4bez4165fbcb6bdc 2026-05-18 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Hérault Yann MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 077172639 Brault Véronique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 143390538 Nguyen Laurent MADS_PRESIDENT_DU_JURY 167328743 Piton Amélie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 092084664 Goutebroze Laurence MADS_RAPPORTEUR_1 113526881 Prévot Vincent MADS_RAPPORTEUR_2 076189279 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 Hérault Yann Brault Véronique Nguyen Laurent Piton Amélie Goutebroze Laurence Prévot Vincent École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 29232202 confidentialité 2026-05-18 2027-05-18 confidentialité 2026-05-18 2027-05-18 confidentialité 2026-05-18 2027-05-18 confidentialité 2026-05-18 2027-05-18