Note ABES Advancing diagnosis and therapy in TAM/STRMK : novel biomarker and ORAI1 inhibition strategies Avancées dans le diagnostic et le traitement de la TAM/STRMK : nouveau biomarqueur et stratégies thérapeutiques par l’inhibition d’ORAI1 Myopathie à agrégats tubulaires Syndrome de Stormorken ORAI1 SOCE Pharmacologie Maladie rare Calcium Tubular aggregate myopathy Stormorken syndrome ORAI1 SOCE Pharmacology Rare disease Calcium 616.7 Maladies musculaires Génétique Maladies musculaires Thérapie génique Modèles animaux Maladies musculaires Physiopathologie La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) est une maladie génétique rare affectant principalement le muscle squelettique, mais pouvant également s’accompagner d’un large éventail de manifestations multisystémiques regroupées sous le terme de syndrome de Stormorken (STRMK). La majorité des patients présentent des mutations autosomiques dominantes à gain de fonction dans les gènes ORAI1, codant un canal calcique, et STIM1, codant un senseur calcique du réticulum endoplasmique/sarcoplasmique, tous deux ubiquitaires. À ce jour, aucun traitement n’est disponible pour les patients atteints de TAM/STRMK. Des études précliniques reposant sur des croisements génétiques, utilisant un modèle murin Stim1R304W/+ reproduisant la majorité des symptômes observés chez les patients, ont montré que l’inhibition du flux calcique via ORAI1, plutôt que sa simple diminution, était plus efficace pour corriger le phénotype. Dans ce contexte, ce travail de thèse s’est concentré sur le traitement pharmacologique des souris Stim1R304W/+ et apporte la première preuve de concept thérapeutique démontrant qu’une intervention pharmacologique permet non seulement de prévenir, mais également de corriger la majorité des symptômes associés à la TAM/STRMK. Par ailleurs, ce travail a permis la validation fonctionnelle d’une mutation atypique de STIM1 identifiée chez un patient atteint de TAM/STRMK, la caractérisation d’un nouveau biomarqueur circulant, et présente une approche de repositionnement de médicaments approuvés par la FDA visant à inhiber l’entrée de Ca2+. Tubular aggregate myopathy (TAM) is a rare genetic disorder primarily affecting skeletal muscle, but it may also be associated with a broad spectrum of multisystemic manifestations collectively referred to as Stormorken syndrome (STRMK). The majority of patients harbor autosomal dominant gain-of-function mutations in the ORAI1 and STIM1 genes, which encode a calcium channel and an endoplasmic/sarcoplasmic reticulum calcium sensor, respectively; both are ubiquitously expressed. To date, no treatment is available for patients with TAM/STRMK. Preclinical studies based on genetic crosses, using a Stim1R304W/+ murine model that recapitulates most of the clinical features observed in patients, have shown that inhibition of Ca2+ influx through ORAI1, rather than its partial reduction, is more effective in correcting the phenotype. In this context, this PhD work focused on the pharmacological treatment of Stim1R304W/+ mice and provides the first proof of therapeutic concept demonstrating that pharmacological intervention can not only prevent but also correct the majority of symptoms associated with TAM/STRMK. Furthermore, this work enabled the functional validation of an atypical STIM1 mutation identified in a patient with TAM/STRMK, the characterization of a novel circulating biomarker, and proposes a drug repurposing strategy using FDA-approved compounds to inhibit Ca2+ entry. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 39588889 http://www.theses.fr/2026STRAJ021/document https://theses.fr/2026STRAJ021/abes Lafabrie Emma 2000-03-04 FR 298790815 090871252KE 22004546 4200047 https://theses.fr/2026STRAJ021 2026STRAJ021 https://doi.org/10.70675/50b8a2eez6302z42dfzadfdz8e6e6d372cb9 2026-05-20 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bohm Johann MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 261965433 Vitale Nicolas MADS_PRESIDENT_DU_JURY 142619957 Frieden Maud MADS_RAPPORTEUR_1 261822365 Niemeyer Barbara MADS_RAPPORTEUR_2 27737040X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 Bohm Johann Vitale Nicolas Frieden Maud Niemeyer Barbara École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 39588889 confidentialité 2026-05-20 2029-09-01 confidentialité 2026-05-20 2029-09-01 confidentialité 2026-05-20 2029-09-01 confidentialité 2026-05-20 2029-09-01