Auteur(s) : Charnot Aurelien
Directeur : Maugard Christine
Composante : MEDECINE
Date de création : 12-10-2020

Description : Médecine. Biologie médicale, Introduction. Le syndrome de Lynch est un syndrome de prédisposition à la survenue de cancers, notamment du côlon, de l’endomètre et de l’ovaire. Ce syndrome est lié à une altération d’un gène du système de réparation des mésappariements ou « MisMatch Repair » (MMR). Une entité particulière, le syndrome Lynch-like, correspond aux cas pour lesquels l’histoire familiale et la recherche d’un dysfonctionnement du système de réparation des mésappariements au niveau tumoral, par analyse de l’expression des proteines du complexe MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) et recherche d’instabilité des microsatellites, sont évocatrices d’un syndrome de Lynch sans que pour autant un variant pathogène d’un gène de la famille MMR ne soit identifiable. L’objectif de ce travail était de répertorier les données récentes de la littérature concernant les mécanismes pos-sibles du syndrome Lynch-like et d’analyser les données obtenues au sein du laboratoire de Génétique Oncologique des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg afin de retrouver, chez les patients concernés, un éventuel mécanisme expliquant la symptomatologie personnelle et familiale. Patients et Méthodes. Une série de 123 cas-index a été analysée au laboratoire de Génétique Oncologique des Hôpitaux Universitaires de Stras-bourg. Ces patients présentaient une histoire familiale évocatrice et un cancer colorectal ou de l’endomètre. 53 cas présentaient une instabilité des microsatellites et perte d'expression d'une protéine du complexe MMR. Une analyse par séquençage moyen débit de gènes de prédisposition aux cancers compre-nant notamment les gènes MMR a été effectuée. Dans les cas où un variant pathogène dans un gène MMR était retrouvé, le patient était classé comme syndrome de Lynch. Sans variant pathogène, le patient était considéré comme appartenant au groupe Lynch-like. Pour les patients qui présentaient une perte d’expression de la protéine MLH1 sans variant pathogène retrouvé, la recherche de l’hyperméthylation du promoteur de MLH1 a été effectuée au niveau tumoral. En cas d’hyperméthylation, l’analyse était complétée par une analyse constitutionnelle de la méthylation du promoteur de MLH1. Résultats. Le nombre de patients présentant une perte d'expression d'une protéine MMR à l'immunohistochimie et une instabilité des microsatel-lites était de 53. A noter que 8 autres patients présentaient la perte d'un seul marqueur microsatellitaire (phénotype MSI-low) mais sans perte d’expression d’une protéine MMR. La proportion de syndrome de Lynch était de 26.42% (14/53). L’âge moyen au 1er diagnostic de cancer du spectre Lynch était de 42.9 ans dans le groupe Lynch et 49.1 ans dans le groupe Lynch-like. Un patient Lynch-like présentait un variant pathogène dans le gène APC : c.3578dupA (NM_000038.5) ; p.(Ser1194Valfs*14). Chez 15 patients, une hyperméthylation constitutionnelle du promoteur de MLH1 a été recherchée mais n'a pas été retrouvée. Discussion. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer le dysfonctionnement du système Mismatch Repair dans le syndrome Lynch-like. Certaines altérations génétiques telles que les insertions intragéniques de séquences Alu, par exemple au niveau de l’exon 8 de MSH2, et les inversions, par exemple l’inversion des exons 1 à 7 de MSH2, nécessitent un traitement bioinformatique adapté sans lequel ces anomalies ne peuvent être détec-tées. Certaines altérations touchant le promoteur ou les régions introniques des gènes du complexe MMR ont également été décrites. D’autres gènes de la famille MMR comme MSH3, MLH3 et PMS1 sont des candidats possibles. Les données de la littérature sont très en faveur de l’intérêt du gène MSH3 pour expliquer une prédisposition aux cancers d’hérédité autosomique récessive. Les gènes POLE et POLD1, qui sont impliqués dans la fidélité de réplication mais aussi dans la réparation des mésappariements, pourraient être responsables, dans certains cas, de l’apparition d’une instabilité des microsatellites. Une altération touchant le domaine exonucléase d’un de ces deux gènes est classiquement associée à une accumula-tion de variants somatiques et une apparition précoce d’un cancer colorectal. Enfin, l’apparition d’anomalies touchant les deux allèles d’un gène MMR peut survenir au niveau somatique et pourrait être favorisée par une atteinte constitutionnelle d’un gène de prédisposition aux cancers non lié au système MMR comme par exemple un variant pathogène du gène APC. Concernant les mécanismes épigénétiques, la recherche de l’hyperméthylation constitutionnelle du promoteur de MLH1 est une voie prometteuse permettant d’élucider certains cas avec perte d’expression de MLH1 sans variant pathogène identifié. La difficulté dans ces cas est la fréquence des formes en mosaïque d’interprétation délicate et la compré-hension du mode de transmission qui ne suit pas les schémas classiques de transmission mendélienne. Conclusion. La prise en compte des hypothèses mécanistiques du syndrome Lynch-like est à discuter afin d’augmenter les données disponibles dans la littérature et afin de pouvoir guider la prise en charge des familles concernées. Une prochaine étape pour mieux comprendre les mécanismes du syndrome Lynch-like pourrait être l’analyse associant un séquençage tumoral et un séquençage de prélèvement non tumoral., Introduction. The lynch syndrom is a predisposition syndrom of many cancers, including colorectal and endometrial cancer. The mechanism of Lynch syndrome is a loss of the mismatch repair (MMR) function. A particular entity, the Lynch like syndrom, shows loss of the MMR function : microsatellites instability and loss of expression of a MMR protein, like the Lynch like syndrom, but without pathogenic variant or rearrangement of the MMR genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) nor EPCAM 3' deletion. The main objective of this work was to characterize the mechanisms of Lynch like syndrom by using litterature data and data from the genetic oncology laboratory of the universitary hospital of Strasbourg. Methods. 123 index cases with familial history of colorectal or endometrial cancer were included. A next generation sequencing analysis was performed with a Sureselect Library Capture kit. Without a deleterious variant, the patient was considered Lynch like syndrome. With a deleterious variant, the patient was considered as Lynch syndrome. For the patients with loss of MLH1-PMS2, an analysis of the methylation of MLH1 was performed. If there was a hypermethylation, the same analysis was performed on the blood. Results. We found 53 cases with microsatellites instability and loss of at least one MMR protein. We found 8 patients with a MSI-low phenotype but without loss of expression of a MMR protein. 26.42% of cases were considered as Lynch like syndrom. The mean age of cancer diagnosis was 42.9 years in the Lynch group and 49.1 years in the Lynch like group. We found a deleterious variant for one patient in the APC gene : c.3578dupA (NM_000038.5) ; p.(Ser1194Valfs*14). 15 patients were tested for the hypermethylation of MLH1 gene promoter but no one was positive. Discussion. Some hypothesis are established to explain the loss of MMR function in the Lynch like syndrom. Some genetic alterations, like intragenic insertions of Alu sequences, for example on the exon 8 of MSH2, and inversion of exon 1 to 7 of MSH2, need a particular bioinformatic pipeline to be detected. Some alterations on the promotor or intronic regions of MMR genes are described too. Other genes like MSH3, MLH3 and PMS1 are candidates. The littetature data is in favor of the MSH3 gene to explain a cancer predisposition with autosomic recessive heredity. POLE and POLD1 are other genes implied in the proofreading function and are sometimes described to be associated with microsatellites instability. A mutation of the exonuclease domain of one of these 2 genes is associated with a hypermutator phenotype and a premature occurence colorectal cancer. Finally, alterations on the two alleles of a MMR gene are possible at a somatic level but can be promoted by an other gene germline mutation. An exemple is the alteration of the APC gene. About the epigenetics mechanisms, the germline hypermethylation of MLH1 is a promising way allowing to explain some cases with MLH1-PMS2 loss but without deleterious variant or rearrangement. The main challenge is the understanding of the transmission mode of the hypermethylation. Conclusion. We need to study and to take into account the different hypothesis of the Lynch like syndrom to increase the amount of data available and guide the care of these families. The next step to better understand the mecanisms of Lynch like syndrom would be a paired tumor and blood sequencing.
Mots-clés libres : Syndrome de Lynch, 617.6, Cancer -- Prédisposition (médecine), ADN -- Réparation
Couverture : FR