Utilisation de delta-lactames monohydroxylés énantiopurs comme précurseurs d'analogues glycosylés des 4- et 5-hydroxylysines : application à la synthèse de glycopeptides dérivés du collagène de type II
Langue Anglais
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Auteur : Marin, Julien
Date de soutenance : 30-11-2003
Directeur(s) de thèse : Guichard, Gilles
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique - Immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : Polyarthrite rhumatoïde
Mots-clés :
- Polyarthrite rhumatoïde
- Thèses et écrits académiques
- Autoimmunité
- Thèses et écrits académiques
- Synthèse asymétrique
- Thèses et écrits académiques
- Glycopeptides
- Thèses et écrits académiques
Résumé : La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie autoimmune gravement invalidante qui affecte plus de 0.5% de la population mondiale. L'arthrite expérimentale au collagène (AEC) est le modèle murin le plus répandu pour l'étude de cette maladie. En 1994, le groupe de Holmdahl a démontré que l'épitope T immunodominant dans l'AEC correspondait à un glycopeptide dérivé du collagène de type II (CII). Des études ultérieures réalisées par Holmdahl en collaboration avec le groupe de Khilberg ont permis de mettre en évidence que ce peptide correspondant à la séquence CII(256-270) contenait une lysine hydroxylée (Hyl) et galactosylée en position 264.Afin d'évaluer le rôle de cette double modification post-traductionnelle dans le modèle de l'AEC et d'analyser la spécificité fine des cellules T spécifiques du CII, j'ai réalisé au cours de mon travail de thèse une étude de relation structure / activité centrée sur de nouveaux analogues de CII(256-270) modifiés au niveau de la chaîne latérale du résidu GalHyl264. Dans un premier temps, j'ai développé des méthodes de synthèse stéréocontrôlées permettant d'accéder aux analogues non-naturels de la 4- et la 5-hydroxylysine nécessaires à ce travail sous forme énantiomériquement pure. Ces stratégies de synthèse ont été largement valorisées par la préparation d'autres molécules d'intérêt biologique en marge de notre objectif principal. L'évaluation des glycopeptides obtenus à partir de ces analogues d'hydroxylysine galactosylée ainsi que les travaux réalisés de manière indépendante pendant le même temps par le groupe de Khilberg permettent aujourd'hui de mesurer l'importance (i) de l'amine primaire en position e de la chaîne latérale de Hyl et (ii) du groupe HO-4 de la partie saccharidique du glycopeptide pour la reconnaissance par les récepteurs de cellules T. Nos travaux ont également servi à préciser les positions relatives de ces pharmacophores au sein de l'épitope T immunodominant et à mettre en évidence une certaine plasticité du récepteur des cellules T dans son mode de reconnaissance.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-285091
Type de ressource : Thèse
