Conception et synthèse de dérivés de l'arginine : concepts et validation sur des récepteurs de neuropeptides
Langue Français
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Auteur : Guery, Sébastien
Date de soutenance : 01-01-2003

Directeur(s) de thèse : Bourguignon, Jean-Jacques - Schmitt, Martine


Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Pharmacochimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Neuropeptide FF-Neuropeptide Y-dérivés d'arginine- ihydrotriazinones-phase solide-fluorescence-réaction de Ugi
Mots-clés :
  • Neuropeptides - Thèses et écrits académiques
  • Neuropeptide Y - Thèses et écrits académiques
  • Arginine - Thèses et écrits académiques
  • Neurotransmetteurs - Thèses et écrits académiques
Résumé : La découverte de neuropeptides comme molécules pharmacologiquement actives est d'une importance considérable pour notre compréhension de la neurobiologie. Les neuropeptides peuvent agir en tant que neurotransmetteurs, neuromodulateurs et en tant qu'hormones. Ils contrôlent ou influencent de nombreux types de comportements biologiques (par exemple le comportement sexuel, le comportement alimentaire, la mémoire, l'apprentissage, la perception de la douleur, ). Certains de ces peptides appartiennent à la famille des peptides de type RF-amide qui possèdent dans leur partie C-terminale un résidu Arginine. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux peptides : le NPY (neuropeptide Y) et le NPFF (neuropeptide FF) qui possèdent dans leur extrémité C-terminale ce motif RF-amide. Dans un premier temps, notre travail s'est basé sur l'étude des relations structure-activité d'un ligand qui se fixe sur les récepteurs Y1 du NPY et sur les récepteurs du NPFF : le BIBP 3226. Pour ce faire, nous avons dû mettre au point une méthode de synthèse hautement convergente en solution et sur phase solide nous permettant d'obtenir avec de très bons rendements et une excellente pureté des analogues et des dérivés d'arginine. Les études de liaison spécifiques ont permis d'identifier deux composés tête de série : LPI 211 (Ki = 0,10 æM sur NPFF1 et Ki = 0,16 æM sur NPFF2) et LPI 214 (comme antagoniste des récepteurs Y1 du NPY).D'autre part, nous avons également mis au point une méthode de synthèse de composés fluorescents dérivés de l'arginine. Ces composés ont été évalués pour leur capacité à produire du FRET (5 %) sur les récepteurs Y1 du NPY et ce en vue de mettre au point une nouvelle méthode de criblage à haut débit n'utilisant pas de composés radioactifs.Enfin, nous nous sommes également intéressés à la synthèse de composés hétérocycliques peptidomimétiques de type dihydrotriazinones par l'utilisation de la réaction de Ugi. Cette voie de synthèse nous permet d'obtenir des dérivés substitués sur l'azote N1 ou sur l'azote N4 en un nombre d'étapes limité.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-285481
Type de ressource : Thèse