Synthèse d'inhibiteurs de protéines kinases : approches pharmacochimiques
Langue Français
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Auteur : Bourotte, Maryline
Date de soutenance : 01-01-2004
Directeur(s) de thèse : Bourguignon, Jean-Jacques
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Pharmacochimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Protéines kinases
Mots-clés :
- Protéines kinases
- Thèses et écrits académiques
- Amidines
- Thèses et écrits académiques
- Protéine fluorescente verte
- Thèses et écrits académiques
- Oxazolines
- Thèses et écrits académiques
- Palladium
- Thèses et écrits académiques
- Imidazoline
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les protéines kinases représentent une des plus grandes familles de protéines-cibles pour le développement de futurs médicaments. Ce sont des enzymes comptant plus de 500 membres dans le génome humain. Ces protéines kinases (PK) sont impliquées dans la plupart des voies de transduction du signal régulant le fonctionnement cellulaire sous tous ses aspects. La plupart des cancers sont associés au dérèglement de protéines kinases, tels que des mutations génétiques qui conduisent à une sur-expression ou à une activation constitutive de ces protéines. Elles sont également impliquées dans de nombreuses autres pathologies, d'où l'intérêt d'obtenir des inhibiteurs sélectifs et puissants capables de moduler l'action de ces kinases dans un but thérapeutique ou dans un but plus fondamental (outil pharmacologique). Dans un premier temps, notre travail s'est basé sur la synthèse et l'identification d'inhibiteurs de l'enzyme bifonctionnelle HPr Kinase/Phosphatase de B. subtilis. La recherche d'inhibiteurs de cette kinase pourrait constituer une nouvelle approche pour un traitement anti-bactérien original. Au départ d'un composé chef de file bis-cationique dérivé de benzimidazole issu d'un criblage systématique de chimiothèques, une phase d'optimisation structurale a été réalisée. L'étude des relations structure-activité de ce composé, a permis de déterminer les requis structuraux nécessaires à l'obtention d'un inhibiteur de l'HPrK/P.Dans un deuxième temps notre attention s'est portée sur une autre kinase, la CaMKII pour laquelle une touche a été mise en évidence par le criblage systématique de la chimiothèque patrimoine. Un dérivé d'aminopyridazine a été identifié comme chef de file. Dans un objectif d'optimisation structurale de ce composé, une méthode de synthèse pallado-catalysée a été mise au point afin d'introduire de la diversité en position 4 de cet hétérocycle.Enfin nous nous sommes également intéressés à l'étude et au développement de séries d'hétérocycles fluorescents (imidazolones, oxazolones, buténolides et pyrrolinones) proches du chromophore de la "Green Fluorescent Protein" (GFP). Une étude des relations entre la structure des différents dérivés et la variation de leurs propriétés fluorescentes, a permis d'obtenir des composés fluorescents prometteurs. Par ailleurs, une nouvelle voie de synthèse par couplage au palladium a été mise au point. Elle permet d'introduire rapidement de la diversité structurale en position 2 des imidazolones
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-285911
Type de ressource : Thèse
