Etude de la protéolyse et de l'agrégation de la huntingtine,protéine mutée dans la maladie de Huntington
Langue Français
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Auteur : Ben-Haïem, Léa
Date de soutenance : 01-01-2005
Directeur(s) de thèse : Mandel, Jean-Louis
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Chorée de Huntington
Mots-clés :
- Chorée de Huntington
- Thèses et écrits académiques
- Protéines
- Thèses et écrits académiques
- Peptidases
- Thèses et écrits académiques
Résumé : La maladie de Huntington (HD) est causée par l'expansion instable d'une répétition CAG codante pour une expansion polyglutamine (polyQ) dans le gène de la huntingtine (htt). L'un des mécanismes pathogéniques proposés pour HD serait que l'accumulation anormale de produits de clivage de la htt mène à une dysfonction et la mort neuronale. Les fragments de htt, plus toxiques que la protéine entière forment des inclusions intraneuronales. Savoir comment les fragments de htt sont générés est essentiel pour la compréhension de la pathogenèse HD et au développement de nouvelles thérapies. Des études antérieures ont montré l'implication des caspases et calpaines dans la protéolyse de la htt. J'ai participé à l'identification de 2 fragments de la htt, qui composent les inclusions dans le cerveau de patients HD, dans nos modèles rat et cellulaire.J'ai ensuite tenté de déterminer les sites de clivage conduisant à la production de ces fragments. Nous avons défini une région de clivage puis, 2 approches ont été utilisées pour identifier le site de clivage exact. La région d'intérêt a été limitée aux acides aminés 110 à 117 de la htt.J'ai montré in vitro l'implication des protéases aspartiques dans le clivage de la htt. J'ai pu procéder à une étude de protéases candidates et monter que la cathepsine D génère les fragments in vitro, cependant il semble qu'une autre protéase soit impliquée in vivo.J'ai mis en évidence l'existence de structures cytoplasmiques agrégées de htt formées précocement, qui se distinguent des inclusions. D'autre part, j'ai participé à l'étude de la composition des fragments de clivage putatifs d'ataxine-3 mutée, protéine impliquée dans SCA3 en précisant l'épitope de l'anticorps anti-ataxine 3 1H9, il a été possible de réduire la région de clivage de l'ataxine 3.Enfin, j'ai participé aux travaux de Rousseau et collaborateurs (2004) montrant que l'agrégation de la htt serait spécifique au compartiment nucléo-cytoplasmique.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-286903
Type de ressource : Thèse
