Conception rationnelle de chimiothèques focalisées
Langue Français
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Auteur : Krier, Mireille
Date de soutenance : 01-01-2005

Directeur(s) de thèse : Rognan, Didier

Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences pharmaceutiques
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Chimiothèque , Diversité moléculaire , Phosphodiesterase , Chemoinformatique
Mots-clés :
  • Phosphodiestérases - Thèses et écrits académiques
  • Chimie - Thèses et écrits académiques
  • Chimie pharmaceutique - Thèses et écrits académiques
  • Pharmacie - Thèses et écrits académiques
  • Molécules - Thèses et écrits académiques
Résumé : Le but principal de ce travail de thèse a été de développer une nouvelle approche cherchant le compromis entre une taille minimale et une diversité moléculaire maximale pour une chimiothèque. Cette problématique clef de la pharmacochimie a été traitée à l'aide d'une conception assistée par ordinateur énumérant systématiquement des molécules qui acquièrent leur complexité structurale par des combinaisons de trois types d'entités moléculaires : les châssis moléculaires (S), les espaceurs (L) et les groupements fonctionnels (F). Une chimiothèque de châssis moléculaires a été crée à partir de collections de criblage disponibles chez des fournisseurs. Afin d'analyser la diversité de ces collections, une chaîne de travail a été développée dans le but (1) d'identifier des composés à potentiel médicamenteux, (2) de les regrouper par sous structures communes (châssis) et (3) de mesurer la diversité en châssis contenus dans chaque collections de criblage indépendamment de leur taille. Le concept de chimiothèque combinatoire basée sur châssis (SLF) a été illustré par l'optimisation d'une tête de série d'un inhibiteur connu de la PDE, la zardaverine. Une chimiothèque de 320 molécules a été évaluée par des techniques de criblage virtuel sélectionnant ainsi 9 composés pour la synthèse et le test biologique. Ceci a mené à une augmentation de l'affinité par 900 fois par rapport à la zardaverine en un seul cycle de criblage.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-287253
Type de ressource : Thèse