Modèles murins pour l'ataxie de Friedreich : de la caractérisation aux essais thérapeutiques
Langue Français
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Auteur : Simon, Delphine
Date de soutenance : 01-01-2004
Directeur(s) de thèse : Koenig, Michel
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Friedreich, Maladie de
Mots-clés :
- Friedreich, Maladie de
- Thèses et écrits académiques
- Mitochondries
- Thèses et écrits académiques
- Stress oxydatif
- Thèses et écrits académiques
- Études cliniques
- Thèses et écrits académiques
- Dégénérescence
- Thèses et écrits académiques
Résumé : L'ataxie de Friedreich (AF), maladie neurodégénérative autosomique récessive, entraîne notamment une diminution progressive de la coordination motrice, des troubles de l'équilibre et une cardiomyopathie. Le gène responsable code pour une protéine mitochondriale, la frataxine dont la fonction exacte est inconnue. Trois hypothèses formant un cercle vicieux sont proposées : la biosynthèse des noyaux Fer-Soufr (NFS), l'homéostasie mitochondriale du fer, et la réponse au stress oxydatif. Nous avons obtenu et caractérisé deux modèles murins conditionnels délétés pour la frataxine dans le cœur ou le système nerveux pour reproduire la cardiomyopathie ou les traits neurologiques associés à l'AF. Le modèle cardiaque développe une cardiomyopathie hypertrophique avec un profil biochimique caractéristique de l'AF (activité réduite des enzymes à NFS, accumulation mitochondriale de fer). Des études cinétiques nous ont permis de montrer l'état primaire du défaut de l'activité des enzymes à NFS. La sévérité et les atteintes non spécifiques du modèle conditionnel neurologique nous ont conduit à créer deux nouveaux modèles neurologiques en utilisant un système conditionnel et inductible (contrôle spatio-temporel de la délétion). Ces modèles développent une ataxie cérébelleuse et sensitive progressive spécifique de l'AF. Les études ultrastructurales et moléculaires démontrent un mécanisme de mort neuronale caspase-indépendant avec la présence de vacuoles autophagiques. L'administration de l'idébénone, un anti-oxydant, est cardio-protectrice mais son effet sur les symptômes neurologiques reste inconnu, bien que nos résultats préliminaires soient encourageants. Par ailleurs, nous avons exclu l'implication primaire et majeure du stress oxydatif par différentes méthodes, dans le cervelet d'un des modèles neurologiques et le cœur du modèle cardiaque. Nos modèles conditionnels sont les seuls modèles disponibles à ce jour reproduisant les symptômes physiologiques et biochimiques de l'AF.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-287743
Type de ressource : Thèse
