Dérégulation de la protéine apparentée à l'hormone parathyroïde (PTHrP) et du récepteur PTH/PTHrP (récepteur PTH1) dans l'hypertension artérielle en réponse à l'angiotensine II Dysregulation of parathyroïd hormone related-protein (PTHrP) and the PTH/PTHrP receptor (PTH1 receptor) during hypertension in response to angiotensin II glandes parathyroïdes hormone parathyroïde (PTHrP) récepteur PTH/PTHrP (récepteur PTH1) hypertension artérielle angiotensine II Pas de mots clés en anglais 572 Glandes parathyroïdes Thèses et écrits académiques Parathormone Thèses et écrits académiques Rein Thèses et écrits académiques Hypertension artérielle Thèses et écrits académiques Fibres musculaires Thèses et écrits académiques Angiotensine II Thèses et écrits académiques Hormones Thèses et écrits académiques Cette thèse a permis de préciser les facteurs impliqués dans la dérégulation du système PTHrP/RPTH1 dans les vaisseaux rénaux, notamment au cours de l'HTA. Mes résultats montrent que la sous-expression vasculaire rénale du R-PTH1 présente chez le SHR avec une HTA établie, est associée à une perte de la fonction vasodilatatrice rénale de la PTHrP non seulement in vitro (rein isolé perfusé) mais aussi in vivo, chez le rat anesthésié. La dérégulation du R-PTH1 apparaît comme une spécificité vasculaire rénale chez le SHR (non retrouvée sur d'autres vaisseaux, le cœur, la médulla rénale). Elle ne semble pas avoir une origine génétique (absente chez le SHR préhypertensif), mais requièrt un système rénine-angiotensine intact (réversibilité par le losartan, absence dans une HTA à rénine basse). La surexpression vasculaire rénale de la PTHrP présente les même caractéristiques (spécificité rénale, pas d'origine génétique, réversibilité par le losartan), mais répond aussi à une simple majoration de la pression artérielle. Dans la seconde partie de ce travail, j'ai confirmé sur des CMLV en culture, le rôle essentiel de l'AngII dans la dérégulation du R-PTH1 vasculaire et les mécanismes impliqués. Nos résultats montrent que l'AngII est capable d'induire une sous-expression du R-PTH1 sur des CMLV rénales provenant de rats Wistar. Elle agit en particulier en modifiant la stabilité de l'ARNm du R-PTH1 mais non en modifiant l'activité des promoteurs P1 ou P2 qui contrôlent l'activité transcriptionnelle du gène du R-PTH1. Par ailleurs, cette déstabilisation nécessite la présence de PTHrP intracrine qui semble exercer un effet synergique avec l'AngII pour déstabiliser l'ARNm du R-PTH1. Sur des CMLV rénales provenant de SHR, le système rénine-angiotensine endogène est spontanément activé. Ceci conduit à une sous-expression spontanée du R-PTH1 via une altération de la stabilité de l'ARNm du R-PTH1, et à l'absence de réponse à l'AngII exogène. This work allowed to identify the factors involved in the dysregulation of the reno-vascular PTHrP/PTH1R system, especially during hypertension. My results show a down-regulation of renovascular PTH1R in 12 week-old SHR animals, associated with a decrease of PTHrP-induced vasodilation in vitro (isolated perfused kidney) but also in vivo, on anesthetized rats. PTH1R down-regulation seems to be a renovascular-specificity in SH rats (absent on other vessels, heart and renal medulla). This down-regulation is not a primary defect (absent in 4 weeks-old SHR) but requires an intact renin- angiotensin system (reversed by losartan, but not present in DOCA-salt induced HTA). Over-expression of reno-vascular PTHrP shows the same regulation pattern (renal specificity, not primary defect, reversed by losartan), but requires only an elevation of blood pressure. In the second part of this work, I confirm on VSMC in culture, the crucial role of AngII on vascular PTH1R down-regulation and the mechanisms that are involved. Our results shown that AngII is able to downregulate PTH1R on renal vascular smooth muscle cells (VSMC) taken from Wistar rats. AngII modified PTH1R mRNA but has no effect on either P1 or P2 promoter which control transcriptional activity of PTH1R gene. Moreover this destabilization requires intracrine PTHrP which acts in a synergistic way with AngII to destabilize PTH1R mRNA. On renal VSMC taken from SHR, the endogenous renin-angiotensin system is spontaneously activated. This leads to a spontaneously downregulation of PTH1R through stability alteration of PTH1R mRNA and to lack of response to exogenous AngII. Electronic Thesis or Dissertation Text fr France PDF https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2005/WELSCH_Sandra_2005.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Welsch Sandra 1977-01-01T00:00:00 FR 152076689 http://www.theses.fr/2005STR13069 2005STR13069 2005-01-01T00:00:00 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université Louis Pasteur (Strasbourg) 026404540 Doctorat Docteur es non oui Barthelmebs Mariette 098017446 École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) ED414 156502844 ddc:570