Rôle de la voie Notch dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux : utilisation du système modèle des neurosphères
Langue Français
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Auteur : Bouissac, Julien
Date de soutenance : 01-01-2005
Directeur(s) de thèse : Mohier, Eliane
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Neurosciences
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : Notch, cellules souches neurales, différenciation
Mots-clés :
- Cellules souches
- Thèses et écrits académiques
- Cellules
- Thèses et écrits académiques
- Cellules
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Notre équipe s'intéresse au rôle de la voie de signalisation Notch dans le devenir des cellules souches neurales et leur différenciation en neurones et en cellules gliales dans le système modèle des neurosphères. Les neurosphères sont des clones de cellules poussant en suspension qui dérivent de cellules souches neurales. Des neurosphères mutantes pour le gène Dll1 montrent une forte augmentation de la proportion de neurones aux dépens des cellules gliales par rapport aux neurosphère de type sauvage. Le sauvetage du phénotype mutant a permis de montrer que la voie Notch agissait sur le devenir des cellules souches neurales en deux étapes. Dans une première étape, Notch agit sur l'alternative neurone / cellule gliale en réprimant la voie neuronale et en favorisant la voie gliale. Dans une seconde étape, Notch agit sur les progéniteurs en réprimant la différenciation des neurones et oligodendrocytes et en stimulant celle des astrocytes.Parallèlement à ce travail, nous avons testé des petites molécules pour leur capacité à influencer le devenir des cellules souches neurales. L'une de ces molécules, le tCFA15 augmente les neurones aux dépens des cellules gliales selon des modalités proches de celles résultant de l'inactivation de la voie Notch. L'analyse moléculaire a montré que le tCFA15 provoquait une diminution de l'expression de Notch1 et de Hes5. L'étude du mécanisme d'action du tCFA15 a montré qu'il agissait sur la voie STAT3, suggérant un lien entre les voies Notch et STAT3. Des expériences combinant gain et de perte de fonction pour chacune des deux voies, ont permis d'établir une hiérarchie fonctionnelle entre les gènes Notch1 et STAT3 et de déterminer que dans les neurosphères, l'expression de Notch1 était contrôlée par STAT3, comme l'a confirmé la biologie moléculaire.En parallèle de ces travaux, nous avons également testé l'effet neurotrophique d'autres petites molécules non peptidiques dans le système des neurosphères.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-288293
Type de ressource : Thèse
