Effets de la régulation de Notch1 sur le devenir des cellules souches neurales et sur des lignées tumorales du système nerveux
Langue Français
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Auteur : Paschaki, Marie
Date de soutenance : 01-01-2005
Directeur(s) de thèse : Mohier, Eliane
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Pharmacologie moléculaire et cellulaire
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Notch1, cellules souches neurales, lignée tumorale
Mots-clés :
- Cellules souches
- Thèses et écrits académiques
- Cellules endothéliales
- Thèses et écrits académiques
- Neurones
- Thèses et écrits académiques
- Immunocytochimie
- Thèses et écrits académiques
- Système nerveux
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Parmi les facteurs susceptibles d'influencer la production de neurones versus cellules gliales à partir de cellules souches neurales, nous avons étudié le rôle de la voie de signalisation intercellulaire Notch.En utilisant le modèle in vitro des neurosphères qui représentent la descendance clonale des cellules souches neurales, nous avons montré que la voie Notch agissait en deux étapes : (i) la voie Notch favorisait le lignage glial et réprimait le lignage neuronal ; (ii) Notch stimule la différenciation des astrocytes et inhibe celle des neurones et des oligodendrocytes. Nous avons sélectionné une petite molécule non peptidique, le tCFA15 qui favorise la production de neurones aux dépens des cellules gliales dans les neurosphères, un effet qui rappelle celui résultant de l'inactivation de la voie Notch. L'analyse moléculaire a montré que le tCFA15 diminuait spécifiquement l'expression de Notch1 et par conséquent l'expression de Hes5 ce qui confirme l'inactivation fonctionnelle de Notch1. Nous avons montré que le tCFA15 en plus de son action sur Notch1, diminue la phosphorylation de STAT3, suggérant une interaction entre les voies de signalisation Notch et STAT3. Nous avons montré par des expériences d'activation et d'inactivation de ces deux voies que STAT3 était en amont de Notch1. L'analyse moléculaire a confirmé que STAT3 contrôlait l'expression de Notch1. Le dysfonctionnement de la voie Notch est à l'origine de nombreuses pathologies qui vont de certaines maladies neurodégénératives à différents types de cancers.Notch exerce des effets opposés sur la différenciation des neurones, oligodendrocytes et astrocytes. Nous avons cherché à établir un parallèle entre cet effet physiologique et l'effet de la voie Notch sur les lignées tumorales du système nerveux. Nous avons montré que, même si dans tous les cas il provoque une diminution de Notch1, le tCFA15 conduit à des résultats opposés en ce qui concerne les neuroblastomes et les oligodendrogliomes d'une part, et les astrocytomes d'autre part.Les cellules souches neurales sont localisées dans des niches vasculaires. Nous avons étudié le rôle éventuel de la voie Notch dans les interactions réciproques entre les précurseurs des cellules endothéliales et les neurosphères. Nous avons montré que ces interactions existent in vitro et qu'elles passent par l'induction de l'expression de Dll4 dans les précurseurs des cellules endothéliales et dans les cellules des neurosphères.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-288303
Type de ressource : Thèse
