Etude de DAX-1 et de sa perte de fonction dans l'hypoplasie congénitale des glandes surrénales
Langue Français
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Auteur : Lehmann, Sylvia
Date de soutenance : 01-01-2005
Directeur(s) de thèse : Sassone-Corsi, Paolo
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : glandes surrénales , DAX-1, hypoplasie congénitale , récepteurs nucléaires
Mots-clés :
- Récepteurs nucléaires (biochimie)
- Thèses et écrits académiques
- Insuffisance surrénale
- Thèses et écrits académiques
- Vieillissement
- Thèses et écrits académiques
- Maladies héréditaires
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Des mutations du gène DAX-1 (DSS-AHC critical region on the X chromosome, gene 1) sont responsables de l'hypoplasie congénitale surrénalienne (AHC). DAX-1 fait partie de la famille des récepteurs nucléaires, mais il est orphelin et agit comme répresseur transcriptionnel. Le but de mon travail de thèse était de mieux caractériser DAX-1 et sa perte de fonction provoquée par les mutations identifiées chez des patients avec AHC. Concernant la distribution intracellulaire de DAX-1, les résultats obtenus montrent que DAX-1 est nucléaire dans la majorité des cellules, mais aussi cytoplasmique et nucléo-cytoplasmique dans quelques cellules. Les répétitions du domaine amino-terminal agissent de façon coopérative pour déterminer la localisation majoritairement nucléaire de DAX-1. De plus, toutes les mutations ponctuelles AHC provoquent une réversion de la distribution intracellulaire de DAX-1 qui est localisée majoritairement dans le cytoplasme et ce même dans un contexte hétérologue. Les mutants AHC de la protéine sont plus sensibles à la digestion limitée à la trypsine ce qui suppose que leur repliement est affecté. Les mutations AHC induisent un mauvais repliement de DAX-1 qui n est plus localisée dans le noyau et ne réprime plus l'expression de gènes cibles. Quant à la régulation de la localisation de DAX-1, elle n implique pas le cycle cellulaire, les voies de signalisation de la PKA, PI3 kinase, ERK et p38. Parmi plusieurs stress testés, le choc thermique produit spécifiquement une relocalisation de DAX-1 dans le cytoplasme. Le choc thermique affecte aussi la solubilité de DAX-1 qui est diminuée, ainsi que les modifications post-traductionnelles de la protéine. Quant au mécanisme de répression de DAX-1, mes résultats démontrent que N-CoR n est probablement pas un corépresseur de DAX-1. De plus, l'étude structure-fonction montre que DAX-1 semble posséder un mécanisme de répression unique qui diffère de celui des autres membres de la famille des récepteurs nucléaires.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-288363
Type de ressource : Thèse
