Etude de l'effet du GDNF sur un transporteur du glutamate dans un modèle de rétinopathie pigmentaire : mode d'action d'un facteur de croissance utilisé pour la neuroprotection des photorécepteurs ?
Langue Français
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Auteur : Delyfer, Marie-Noëlle
Date de soutenance : 01-01-2005
Directeur(s) de thèse : Sahel, José - Léveillard, Thierry
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Médecine et santé
Mots-clés libres : rétinopathie pigmentaire , GDN F, glutamate , photorécepteurs
Mots-clés :
- Rétinite pigmentaire
- Thèses et écrits académiques
- Rétine
- Thèses et écrits académiques
- Immunocytochimie
- Thèses et écrits académiques
- Souris de laboratoire
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les rétinopathies pigmentaires (RP) regroupent un ensemble hétérogène d'affections rétiniennes dégénératives héréditaires, caractérisées par la mort progressive des photorécepteurs, les bâtonnets et les cônes. Cette dégénérescence conduit à une perte irréversible de la fonction visuelle. Les RP représentent la principale cause de cécité d'origine héréditaire dans les pays industrialisés affectant environ 1 personne sur 3 500.La souris rd1 est un modèle de RP adapté pour l'étude des phénomènes cellulaires et moléculaires qui concourent à la mort des photorécepteurs ainsi que pour évaluer de nouvelles pistes thérapeutiques car elle présente une mutation sur le gène codant pour la sous-unité beta de la phosphodiestérase GMPc-dépendante (Pde6b) comme certains patients et ses photorécepteurs ont une cinétique de dégénérescence proche de celle observée en pathologie humaine. Notre travail a consisté à explorer une hypothèse physio-pathogénique: "le glutamate participe-t-il au processus de dégénérescence des bâtonnets?", puis, comme il a été démontré que GDNF exerce un effet neuroprotecteur vis-à-vis des photorécepteurs, nous avons étudié une hypothèse concernant le mécanisme de l'action de GDNF: "GDNF module-t-il les mécanismes endogènes de défense contre la toxicité médiée par le glutamate?".Nos résultats démontrent que, chez la souris rd1, il existe au cours de la dégénérescence une augmentation des niveaux intra-rétiniens de glutamate stimulant les mécanismes de défense endogènes contre l'excito-toxicité: le transporteur glial du glutamate GLAST et la glutamine synthétase. En dépit de ces mécanismes de défense, les niveaux de glutamate restent élevés et accélèrent la perte des bâtonnets. L'administration d'antagonistes glutamatergiques de type AMPA/kaïnate permet de ralentir significativement cette dégénérescence.Par ailleurs, nous montrons que les messagers codant pour les récepteurs de GDNF sont exprimés par les cellules gliales de Müller (CGM), suggérant qu'un mécanisme neuroprotecteur indirect est possible. Au niveau des CGM, GDNF induit la régulation positive de GLAST in vitro, ex vivo et in vivo, particulièrement autour des photorécepteurs en dégénérescence.L'existence de phénomènes excito-toxiques concourant à la mort des bâtonnets d'une part, et la stimulation par GDNF de l'expression de GLAST d'autre part, suggèrent que GDNF pourrait exercer indirectement son action neuroprotectrice vis-à-vis des photorécepteurs via la régulation positive de GLAST.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-288373
Type de ressource : Thèse
