Récepteurs des cellules microgliales impliqués dans la reconnaissance et l'ingestion des peptides amyloïdes Receptors of microglial cells implicated in recognition and ingestion of amyloid peptides Alzheimer, Maladie d' Pas de mots clés en anglais 616.8 Alzheimer, Maladie d' Thèses et écrits académiques Protéine amyloïde bêta Thèses et écrits académiques Macrophages Thèses et écrits académiques Phagocytose Thèses et écrits académiques Microglie Thèses et écrits académiques Récepteurs cellulaires Thèses et écrits académiques La maladie d'Alzheimer est une démence neurodégénérative qui se manifeste par des troubles de la mémoire et par une perte du contrôle émotionnel et des capacités intellectuelles. La maladie se caractérise par 2 types de lésions dans le cerveau : (a) des lésions intracellulaires que l'on appelle les dégénérescences neurofibrillaires ; (b) des lésions extracellulaires que l'on appelle les plaques séniles. Ces plaques sont formées par un peptide de 39 à 43 aminoacides appelé protéine bêta amyloïde ou Ab.Les cellules microgliales représentent les macrophages du système nerveux central. Elles remplissent les fonctions de phagocytose. Le peptide Ab peut activer les cellules microgliales. Par ailleurs ces cellules peuvent éliminer le peptide du milieu de culture.Nous nous proposons d'étudier les mécanismes moléculaires d'élimination des fibres de peptide Ab par les cellules microgliales, et d'identifier les récepteurs impliqués dans la phagocytose et la signalisation intracellulaire associée à l'ingestion.Notre modèle d'étude vise à construire des plaques séniles artificielles obtenues par la fixation de peptide amyloïde à la surface de levures. Saccharomyces cerevisiae) autoclavées [LA]. Selon la nature du peptide [Ab 1-40 ou Ab 1-42] qui recouvre les LA on leur donne le nom de LA 1-40 et LA 1-42. Nous utilisons une coloration au MGG afin d'identifier et quantifier les levures phagocytées et adhérentes. En utlisant ce modèle d'étude nous avons pu montrer que les récepteurs LRP et CR3 sont impliqués dans la phagocytose des LA 1-40 et LA 1-42. Nous avons aussi montré que les HSPG sont important pour la phagocytose et que les ions calcium et magnésium sont surtout impliqué dans la reconnaissance et l'ingestion des LA 1-42 mais aussi les LA 1-40. Nous avons étudié la signalisation intracellulaire associée à la phagocytose, nous avons montré que la PKA, les PKC et la PI3-kinase sont impliqués dans cette signalisation. Amyloid peptides 1-40 and 1-42 (Ab 1-40 and Ab 1-42) are major components of diffuse and neuritic senile plaques present in the brain of patients with Alzheimer's disease. Their interaction with microglial cells was studied using a system partly mimicking these plaques, which consisted in heat-killed yeast particles coated with either Ab 1-40 and Ab 1-42. Using these particles we show that LRP and CR3 receptors are involved mainly in the elimination of Ab 1-42-coated heat-killed yeast particles and partly in that of Ab 1-40-coated heat-killed yeast particles by microglial cells in culture. We also show that in the presence of extracellular calcium and magnesium ions chelators, internalization of coated heat-killed particles was impaired. In the presence of BAPTA-AM, an intracellular chelator of calcium ions and thapsigargin an inhibitor of the endoplasmic reticulum calcium pump, no effect was observed on the phagocytosis of Ab 1-40-coated heat-killed yeast particles whereas that of Ab 1-42- coated heat-killed yeast particles was affected These results suggest that different signaling mechanisms are involved after the internalization of Ab 1-40 and Ab 1-42. Using different inhibitors we show that PKA, PKC and PI3-kinase are implicated in phagocytosis intracellular signalling. Cytotoxicity tests show that heat-killed yeast particles coated with either Ab 1-40 and Ab 1-42 are not toxic to microglial cells and are digested by these cells after internalisation. Electronic Thesis or Dissertation Text fr France PDF https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2005/JAAFAR_Nada_2005.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Jaafar Nada 1979-01-01T00:00:00 FR 131855875 http://www.theses.fr/2005STR13170 2005STR13170 2005-01-01T00:00:00 Immunologie Université Louis Pasteur (Strasbourg) 026404540 Doctorat Docteur es non oui Poindron Philippe 060106174 Gies Jean-Pierre 029986273 École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) ED414 156502844 ddc:610