Development of a novel peptide-derived scaffold for drug discovery: 1,3,5-triazepane-2,6-dione : synthesis, structural study and preliminary biological evaluation Développement d'une nouvelle plate-forme hétérocyclique dérivée de dipeptide : la 1,3,5-triazépane-2,6-dione,synthèse, propriétés structurales et évaluation de l'intérêt pharmacologique Uréogenèse Pas de mots clés en anglais 547.2 Uréogenèse Thèses et écrits académiques Carbamates Thèses et écrits académiques Phospholipases Thèses et écrits académiques L'industrie pharmaceutique a fait naître une demande croissante et sans cesse renouvelée de nouvelles petites molécules, cycliques ou polycycliques, capables de distribuer efficacement des groupements pharmacophores dans l'espace. Ces composés, le plus souvent issus de la chimie combinatoire, doivent remplir plusieurs critères, tels qu une méthode de synthèse simple et versatile et une conformation rigide autour de laquelle peuvent s'articuler plusieurs sites de diversité.La 1,3,5-triazépane-2,6-dione est une nouvelle structure, dérivée de dipeptide, qui remplit toutes les conditions citées précédemment. Obtenues en sept étapes à partir d'acides aminés commerciaux, les 1,3,5-triazépane-2,6-diones ont été caractérisées précisément par diffraction des rayons X. Le développement de réactions de N-alkylation a permis l'introduction de chaînes latérales supplémentaires comportant des fonctions réactives qui ont été transformées pour préparer des produits biologiquement actifs. Afin d'augmenter la diversité des molécules disponibles, une méthode de synthèse avec réactifs supportés a été développée. Cette stratégie sera appliquée à la réalisation d'une chimiothèque.Des tests prospectifs réalisés à partir d'une petite collection de 1,3,5-triazépane-2,6-diones ont permis d'identifier plusieurs inhibiteurs modérés du stade hépatique de la malaria. Parallèlement, une approche originale a été mise en œuvre pour découvrir des cibles biologiques potentielles. C est suite au criblage virtuel inverse de cinq 1,3,5-triazépane-2,6-diones contre une banque de données comportant 2148 structures d'enzymes que les phospholipases A2 ont été identifiées comme cibles potentielles. Des tests in vitro ont confirmé cette prédiction avec l'identification de plusieurs inhibiteurs spécifiques des hsPLA2 groupe V et X (IC50 ~ 10 M). L'optimisation de ces touches est aujourd hui en cours. Pharmaceutical industry has raised a constant and increasing demand in cyclic/polycyclic molecular frameworks that can efficiently distribute selected pharmacophores in the 3D space. These compounds, usually resulting from combinatorial chemistry, should match criterias such as a simple and versatile synthetic method and a rigid conformation around which several sites of diversity can be positioned.1,3,5-Triazepane-2,6-dione is a dipeptide-derived structure, previously unreported, which fulfils the aforementioned conditions. Prepared in seven steps from commercially available -amino acids, those compounds have been precisely characterised by X-ray diffraction. The development of N-alkylation reactions has permitted the introduction of additional side chains containing reactive functions that have been elaborated to prepare biologically active compounds. In order to increase the diversity of molecules available, a polymer assisted synthesis approach has been developed. This strategy should prove useful for large scale library construction.Prospecting tests with a small collection of 1,3,5-triazepane-2,6-diones revealed moderate inhibitors of the malaria liver stage. In parallel, an original approach has been settled for the discovery of possible biological targets. An inverse virtual screening of five 1,3,5-triazepane-2,6-diones against a databank containing 2148 entries of enzyme structures led to the identification of Phospholipases A2 as possible targets. In vitro tests confirmed the activity of 1,3,5-triazepane-2,6-diones which exhibited an IC50 in the 10 M range on hsPLA2 group V and X. The optimisation of hits has been undertaken. Electronic Thesis or Dissertation Text en France PDF https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2006/LENA_Gersande_2006.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Léna Gersande 1978-01-01T00:00:00 FR 158768485 http://www.theses.fr/2006STR13027 2006STR13027 2006-01-18T00:00:00 Chimie organique Université Louis Pasteur (Strasbourg) 026404540 Doctorat Docteur es non oui Guichard Gilles 084339268 École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) ED222 156504081 ddc:540