Amides d'acides diéniques fer-tricarbonyle : utilisation pour le dédoublement et la synthèse d'aminoacides cyclopropaniques : nouvelle voie de synthèse d'un inhibiteur potentiel de la neuraminidase du virus influenza
Langue Français
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Auteur : Schumacher, Marc
Date de soutenance : 31-05-2006
Directeur(s) de thèse : Miesch, Laurence
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Discipline : Chimie organique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie
Mots-clés libres : complexes chiraux de fer-tricarbonyle , aminoacides , cyclopropanation , aminoacides cyclopropaniques , cyclopropyl-DOPA , hydrazinolyse , DANA , aldolisation , énolates d'étain divalent
Mots-clés :
- Acides aminés
- Thèses et écrits académiques
- Aldolisation
- Thèses et écrits académiques
- Décarboxylases
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Le travail, décrit dans les deux premières parties de ce mémoire, porte sur une nouvelle méthode de dédoublement d'aminoacides via des hexadiénamides fer-tricarbonyle. Ce dédoublement s'applique à différents types d'aminoacides, notamment aux aminoacides naturels, non protéinogéniques, a-méthylés et également cyclopropaniques. A l'inverse, cette voie peut être utilisé pour dédoubler des complexes de diènes fer-tricarbonyle. Dans la troisième partie de ce travail, les acides sorbiques complexés, obtenus énantiomériquement purs, nous ont servi d'auxiliaires chiraux dans la synthèse totale d'acide 1-amino-2-aryl-cyclopropanecarboxylique, inhibiteur potentiel de la DOPA-décarboxylase. Nous avons montré que l'analogue complexé de l'acide hippurique réagit avec le veratraldéhyde pour former l'azlactone insaturée. Après cyclopropanation de cette dernière avec le diazométhane suivie d'une méthanolyse, nous avons pu, grâce à la présence de la copule chirale complexée, séparer les différents diastéréomères d'amides cyclopropaniques. Quatre diastéréomères protégés énantiomériquement purs de la cyclopropyldihydroxyphénylalanine ont été synthétisés. Finalement, l'accès aisé aux a-aminodiénones complexées nous a permis d'effectuer la synthèse d'un analogue énantiomériquement pur de l'acide 2,3-didéhydro-N-acétyl-neuraminique, un inhibiteur potentiel de la neuraminidase. L'étape-clé de cette stratégie de synthèse est la réaction d'aldolisation entre l'énolate d'étain divalent, dérivant de l' a-aminodiènone complexée et le D-érythrose. Cette réaction permet en effet de mettre en place, en une étape, quatre centres asymétriques sur les cinq présents dans la molécule cible (DANA). Après réduction stéréosélective du cétol, protection des groupements hydroxy, décomplexation, ozonolyse du diène libre, la réaction de Wadsworth-Horner-Emmons entre l'aldéhyde polyfonctionnalisé obtenu et un alkoxyphosphonoacétate protégé nous a permis d'accéder à l'alcène, dont la déprotection nous a conduit à l'analogue multiprotégé énantiomériquement pur de l'acide 2,3-didéhydro-N-acétyl-neuraminique. Cette suite de réactions laisse entrevoir plusieurs possibilités pour synthétiser des analogues bioactifs de médicaments déjà disponibles sur le marché.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-289997
Type de ressource : Thèse
