Implication des phosphodiestérases spécifiques des nucléotides cycliques dans le relachement vasculaire et la fonction rénale chez le rat cirrhotique
Langue Français
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Auteur : Roumie, Rima
Date de soutenance : 24-11-2005
Directeur(s) de thèse : Lugnier, Claire
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Pharmacologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : PDEs , expression , activité , inhibiteur de PDE5 , rat , cirrhose , rétention du sodium , aorte , artère mésentérique , rein
Mots-clés :
- Foie
- Thèses et écrits académiques
- Phosphodiestérases
- Thèses et écrits académiques
- Nucléotides cycliques
- Thèses et écrits académiques
- Rein
- Thèses et écrits académiques
- Aorte
- Thèses et écrits académiques
- Cortex rénal
- Thèses et écrits académiques
- Vasodilatation
- Thèses et écrits académiques
- Sodium dans l'organisme
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Au cours de l'installation de la cirrhose chez le rat, une augmentation de l'activité et de l'expression de la PDE5 rénale. Cet effet se manifeste par une rétention rénale du sodium conséquente d'une diminution de l'effet vasodilatateur du peptide auriculaire natriurétique (ANP), suite a l'hydrolyse du GMPc, substrat spécifique de la PDE5. De plus, étant donné que le NO est impliqué dans la vasodilatation splanchnique de la cirrhose, il est probable que la PDE5 puisse jouer un rôle dans la régulation du tonus vasculaire au cours de la cirrhose. Ces premiers résultats obtenus ont conduit à entreprendre une étude approfondie sur l'implication des PDEs, plus particulièrement de la PDE5, dans la réactivité vasculaire, et les altérations hémodynamiques lorsque la cirrhose est installée (4 semaines). Dans cette étude la cirrhose est induite chez le rat par ligature du canal biliaire (BDL). Les études menées in vitro sur l'aorte de rat met en évidence une diminution de sensibilité aux donneurs de NO, nitroglycérine (NG) et S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) chez les rats BDL. Le DMPPO, inhibiteur spécifique de la PDE5, potentialise l'effet vasodilatateur de NG et du SNAP et élimine la différence de sensibilité existante entre les BDL'et les contrôles. L'administration aiguë du DMPPO (5 mg/kg, 5 min i.v.) diminue de façon significative la pression artérielle et la résistance vasculaire périphérique dans les deux groupes, et induit un doublement significatif de l'excrétion sodique et de l'excrétion fractionnelle du sodium chez les BDL, mais pas chez les contrôles. Nos premiers résultats suggèrent un effet bénéfique de l'inhibition de la PDE5 dans la rétention du sodium liée à la cirrhose. Cependant, le sildénafil administré chroniquement, inhibiteur puissant et spécifique de la PDE5, et outil thérapeutique de l'impuissance masculine, restaure le fonctionnement rénal, mais aggrave la vasodilatation périphérique. L'étude approfondie menée sur l'activité et l'expression des diverses PDEs, montre une augmentation de l'activité et de l'expression de la PDE1 contribuant 3 fois plus à l'hydrolyse du GMPc dans le rein. La diminution de sensibilité de l'aorte de rat cirrhotique à l'inhibiteur de PDE5, DMPPO, est attribuée à une augmentation de l'activité de PDE3 sensible au GMPc associée à une augmentation de son expression. Cependant, la cirrhose étant une maladie progressive, une intervention de la PDE5 pourrait être impliquée aux premiers stades de la maladie, alors que la PDE1 pourrait intervenir aux stades plus avancés, induisant son effet néfaste sur les reins. Ces résultats sont innovants puisqu ils mettent à jour des implications de différentes PDEs dans la cirrhose et permettent d'envisager certaines PDEs comme nouvelles cibles thérapeutiques envers la cirrhose.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-290447
Type de ressource : Thèse
