Étude de l'agonisme et de l'antagonisme dans le récepteur alpha des hormones oestrogènes par mutagénèse dirigée et cristallographie récepteur nucléaire transcription oestrogènes cristallographie mutagenèse relation structure fonction agonisme antagonisme Pas de mots clés en anglais 571.7 Hormones stéroides Thèses et écrits académiques Relations structure-activité Thèses et écrits académiques Mutagénèse dirigée Thèses et écrits académiques Cristallographie Thèses et écrits académiques Le récepteur des hormones oestrogenes (er) est un régulateur transcriptionnel ligand-dépendant qui appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. Il constitue une cible pharmaceutique de premier ordre dans la thérapie de remplacement hormonale de la ménopause et le traitement du cancer du sein. Le domaine de liaison du ligand de er a été étudie par cristallographie et par mutagenèse dirigée. Les structures cristallographiques des domaines sauvage et mutant, dans lequel trois cystéines ont été changées en serines, tous deux lies à un agoniste naturel, l'oestradiol-17, ont été résolues et comparées. Alors que la protéine sauvage présente une conformation agoniste typique, permettant le recrutement de coactivateurs, le triple mutant adopte une conformation antagoniste identique a celle du complexe lié à l'antagoniste tamoxifene (Shiau et al., 1998). Dans des cellules transfectées, ce mutant est toutefois capable d'induire une activité transcriptionnelle, quoique réduite par rapport à celle du récepteur sauvage, et fixe le ligand avec une haute affinité. L'effet additif des mutations simples, doubles et triple sur la diminution de l'activité transcriptionnelle du récepteur suggère un mécanisme pour l'agonisme partiel. D'autre part, la structure cristallographique d'un complexe lié à un antagoniste stéroïdien a été résolu, ce qui a permis d'élucider le mode de liaison de ce ligand. En dévoilant la flexibilité de la poche de fixation du ligand, ces résultats pourront être mis a profit dans la conception assistée de nouveaux ligands. Pas de résumé Electronic Thesis or Dissertation Text fr France PDF https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2000/GANGLOFF_Monique_2000.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Gangloff Monique 1900-01-02T00:00:00 FR 11424085X http://www.theses.fr/2000STR13180 2000STR13180 2000-12-13T00:00:00 Biophysique et biologie structurale Université Louis Pasteur (Strasbourg) 026404540 Doctorat Docteur es non oui Moras Dino 033206864 École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) ED414 156502844 ddc:570