Génétique moléculaire de nouvelles formes d'ataxies progressives récessives Molecular genetics of new forms of recessive progressive ataxias ataxies autosomiques récessives cartographie par homozygotie SCABD 6p21-22 ATLD Mre11 épilepsie 16q21-q23 Pas de mots clés en anglais 572.8 616.8 Ataxie Thèses et écrits académiques Friedreich, Maladie de Thèses et écrits académiques Troubles moteurs Thèses et écrits académiques Paralysie générale progressive Thèses et écrits académiques Liaison génétique Thèses et écrits académiques Système nerveux Thèses et écrits académiques Chromosomes humains Thèses et écrits académiques Génotype Thèses et écrits académiques Les ataxies cérébelleuses progressives représentent un groupe hétérogène de maladies neurologiques. Certaines formes de ces ataxies ont une transmission autosomique récessive et sont génétiquement et moléculairement bien caractérisées. Pour les autres, le gène en cause soit n est pas encore connu soit la protéine qu il code a une fonction qui est mal ou pas encore connue. Au cours de ma thèse j ai principalement étudié 3 formes particulières d'ataxie. Dans le but de m affranchir du problème de l'hétérogénéité génétique de ces maladies, ma stratégie a consisté à identifier des nouveaux loci à partir de grandes familles consanguines par cartographie par homozygotie dont la liaison génétique permet de générer un LOD score supérieur ou égal à 3 pour chacune d'elle. La première forme est représentée par l'ataxie spinocérébelleuse avec cécité et surdité (SCABD). Il s'agit d'une ataxie associée à une atrophie optique et une surdité de perception d'évolution progressive décrite pour la première fois en 1974 par Van Bogaert et Martin. Le locus associé à ce syndrome a été identifié en 6p21- 22. L'étude de liaison d'autres familles consanguines m a permis de trouver 2 autres familles liées à ce locus. La combinaison des régions d'homozygotie dans ces familles m a permis de réduire la région en cause à 3,5 mégabases. Cette région compte 27 gènes de protéines non-histones. Le séquençage de l'ensemble de leurs exons ne nous a pas permis de trouver des mutations susceptibles d'être la cause du syndrome SCABD. Ce résultat négatif m a conduit à remettre en cause l'une des deux familles. L'analyse des deux patients de cette famille avec les nouvelles micropuces de génotypage à haute densité (50.000 SNP) a permis d'identifier une liaison à d'autres loci. Si cette hypothèse se confirme, le locus en 6p21-22 inclut une grande région plus centromérique n ayant pas encore été explorée. La deuxième forme concerne le syndrome de l'Ataxia Telangiectasia-like disease qui associe une ataxie cérébelleuse progressive à une instabilité chromosomique mais, à l'inverse de l'ataxie télangiectasie, elle ne présente ni télangectasie ni déficit immunitaire. Elle est secondaire à des mutations du gène MRE11. J ai étudié, par liaison génétique, deux grandes familles consanguines originaires d'Arabie Saoudite. La région d'homozygotie correspond à la bande 11q22-23 qui contient le gène MRE11 Le séquençage de ce gène chez les différents patients m a permis de trouver une transition de G en C en position 630 dans l'exon 7, responsable du remplacement d'un tryptophane par une cystéine (W210C). Cette mutation a été retrouvée par la suite dans une troisième famille d'Arabie Saoudite, indiquant un effet fondateur dans ce pays. Une étude fonctionnelle des conséquences de la mutation W210C dans les lignées de cellules fibroblastiques des patients a montré que cette mutation entraîne une perte partielle de la fonction de la protéine Mre11 en dépit d'une élévation de sa concentration intracellulaire. La troisième forme est une ataxie récessive associée à une épilepsie que j ai étudiée chez une grande famille consanguine d'Arabie Saoudite. L'étude de la liaison génétique m a permis d'identifier deux régions d'homozygotie partagées par les 4 enfants atteints. L'étude des enfants sains a permis de ne retenir qu une seule région en 16q21-q23. Les caractéristiques phénotypiques des patients de cette famille permettent de définir une nouvelle entité clinicobiologique associant un syndrome épileptique avec crises généralisées à début infantile, une ataxie cérébelleuse modérée, un retard du développement psychomoteur ainsi que des anomalies vacuolaires à la biopsie musculaire. Pas de résumé Electronic Thesis or Dissertation Text fr France PDF https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2006/GRIBAA_Moez_2006.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Gribaa Moez 1973-01-01T00:00:00 FR 121619370 http://www.theses.fr/2006STR13157 2006STR13157 2006-11-17T00:00:00 Sciences de la vie et de la santé Université Louis Pasteur (Strasbourg) 026404540 Doctorat Docteur es non oui Koenig Michel 070402868 École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) ED414 156502844 ddc:570 ddc:610