Étude fonctionnelle de NR2E3, un récepteur nucléaire orphelin impliqué dans la différenciation des photorécepteurs
Langue Français
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Auteur : Fradot, Mathias
Date de soutenance : 02-04-2007
Directeur(s) de thèse : Léveillard, Thierry
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : Récepteurs nucléaires (biochimie)
Mots-clés :
- Récepteurs nucléaires (biochimie)
- Thèses et écrits académiques
- Photorécepteurs
- Thèses et écrits académiques
- Rétine
- Thèses et écrits académiques
- Facteurs de transcription
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les récepteurs nucléaires constituent une famille de facteurs de transcription dont l'activité est modulée par la fixation d'un ligand liposoluble. Ils participent à de nombreux processus physiologiques dont ceux liés au développement. Le récepteur nucléaire orphelin NR2E3 est impliqué dans la différentiation des photorécepteurs, ses mutations affectant en particulier les photorécepteurs à cônes. Ceux-ci sont à l'origine de la vision des couleurs et de l'acuité visuelle centrale, et constituent la cible des approches thérapeutiques développées dans le laboratoire.Chez l'homme, des mutations récessives de NR2E3 sont responsables de l'ESCS (Enhanced S-Cone Syndrome), une pathologie rétinienne caractérisée par une hypersensibilité à la lumière bleue liée à un excès de cônes bleus.Le domaine de fixation au ligand (LBD) de NR2E3 exerce une activité d'inhibition transcriptionnelle en trans d'une manière comparable à celle observée pour d'autres récepteurs nucléaires en absence de leur ligand. Pour tester l'hypothèse de l'existence d'un ligand pour NR2E3, nous avons examiné comment les mutations à l'origine de l'ESCS et localisées dans le LBD affectaient l'activité d'inhibition transcriptionnelle. Nos résultats indiquent une absence de corrélation entre ces mutations et l'activité répressive, celle-ci étant conservée pour certaines mutations, et suggèrent qu une autre fonction du LBD de NR2E3 est altérée, telle une activité transcriptionnelle modulée par un ligand.L'hypothèse de l'existence d'un ligand pour NR2E3 est renforcée par l'analyse du modèle moléculaire de son LBD indiquant la présence d'une poche de fixation pour un ligand. Nous avons initié une recherche de ligands endogènes pour NR2E3 en utilisant un essai fonctionnel inspiré de l'endocrinologie inverse. Partant de l'hypothèse qu un récepteur nucléaire doit être co-localisé avec son ligand, cet essai fonctionnel a servi au criblage des fractions lipidiques issues de rétines de porc.En conclusion, ce travail apporte des éléments de preuve à l'existence d'un ligand pour NR2E3 et permet d'interpréter les conséquences de ses mutations pathogènes.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-292965
Type de ressource : Thèse
