Les pochonines,une structure privilégie pour l'inhibition de kinases et d'ATPases
Langue Anglais
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Auteur : Moulin, Emilie
Date de soutenance : 16-12-2006
Directeur(s) de thèse : Winssinger, Nicolas
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Discipline : Chimie organique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie, Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : Produits naturels
Mots-clés :
- Produits naturels
- Thèses et écrits académiques
- Protéines de choc thermique
- Thèses et écrits académiques
- Lactones
- Thèses et écrits académiques
- Macrolides
- Thèses et écrits académiques
- ATP
- Thèses et écrits académiques
- Phosphotransférases
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les pochonines A-F sont six molécules récemment décrites appartenant à la famille des lactones résorcyliques à 14 chaînons et qui présentent une activité contre le virus de l'herpès. Notre intérêt initial pour ces dérivés était fondé sur l'observation que plusieurs autres lactones résorcyliques sont connues pour leur potentiel biologique comme inhibiteurs de kinases ou d'ATPases. Par ailleurs le radicicol, de structure proche, est un puissant inhibiteur de la protéine de choc thermique HSP90, cible privilégiée pour la chimiothérapie en raison de son rôle fondamental dans la maturation fonctionnelle de nombreux oncogènes. Une synthèse de la pochonine C et sa conversion en radicicol ont été réalisées en respectivement sept et huit étapes, à partir de trois fragments facilement accessibles. Des synthèses alternatives de ces composés ont également été réalisées en utilisant des réactifs supportés et des réactions sur phase solide. A partir d'une analyse théorique de la dynamique moléculaire du radicicol et de ses analogues connus, une corrélation entre l'inhibition de HSP90 et l'énergie libre du conformère bioactif a été établie, permettant ainsi l'identification de la pochonine D comme inhibiteur potentiel de cette protéine. La synthèse totale de la pochonine D en utilisant des réactifs supportés a permis de confirmer cette hypothèse et de montrer que celle-ci est quasiment aussi active contre HSP90 que le radicicol (IC50 (radicicol) = 20 nM, IC50 (pochonine D) = 80 nM). Considérant les similarités structurales entre les pochonines D et A, nous avons également synthétisé la pochonine A pour son évaluation en tant qu inhibiteur de HSP90, celle-ci présentant effectivement une activité de l'ordre du nanomolaire. La chimie développée à l'aide de réactifs supportés pour la synthèse des pochonines naturelles (A et D en particulier) nous a ensuite permis de préparer une banque de molécules fondée sur le même squelette et présentant cinq points de diversité, de manière à étudier les relations structure-activité sur différentes cibles. L'évaluation biologique de cette bibliothèque de 100 molécules pour l'inhibition d'un panel de 24 kinases et de HSP90 a révélé plusieurs composés actifs et sélectifs, démontrant ainsi le potentiel de la famille des lactones résorcyliques pour l'inhibition de kinases et d'ATPases.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-293055
Type de ressource : Thèse
