Lien fonctionnel entre les sémaphorines et les métalloprotéases matricielles,implication pendant la croissance des neurites corticaux
Langue Anglais
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Auteur : Gonthier, Bertrand
Date de soutenance : 06-07-2007
Directeur(s) de thèse : Bagnard, Dominique - Kapfhammer, Josef P.
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : développement , guidage , métalloprotéases matricielles , Sémaphorines , croissance neuritique
Mots-clés :
- Système nerveux
- Thèses et écrits académiques
- Facteur de croissance des nerfs
- Thèses et écrits académiques
- Sémaphorines
- Thèses et écrits académiques
- Métalloprotéinases
- Thèses et écrits académiques
- Matrix metalloproteinases
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Au-delà de son importance fondamentale, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires de la croissance axonale et dendritique représente un enjeu majeur pour appréhender les situations pathologiques consécutives à des troubles lésionnels ou neurodégénératifs du système nerveux. Mon travail de thèse a porté sur l'identification d'une interaction moléculaire entre deux familles de protéines largement impliquées dans le développement du système nerveux mais également lors de nombreuses pathologies du système nerveux : les Sémaphorines et les Métalloprotéases de la Matrice (MMPs). Dans le cortex cérébral en développement, les axones et les dendrites se mettent en place progressivement en réponse à des molécules de guidage attirant ou repoussant les neurites en croissance. Des travaux récents ont démontré qu il existait pour des familles de molécules de guidage (les nétrines et les éphrines) un lien fonctionnel avec les Métalloprotéases. Au cours de mon projet de thèse, j'ai recherché l'existence d'une telle interaction fonctionnelle entre les Métalloprotéases Matricielles et la famille des Sémaphorines. Dans la première partie du travail, j observe que le patron d'expression et l'activité protéolytique de MMP-3 sont compatibles avec un rôle de cette MMP pendant la croissance des axones corticaux. De plus, je montre que MMP-3 est nécessaire à l'élongation optimale des axones in vitro. Finalement, je démontre que Sema3C exerce son effet chimioattracteur sur les axones par le recrutement spécifique de MMP-3. Ainsi, l'analyse du comportement de croissance des axones corticaux en présence de gradients de Sema3C révèle que MMP-3 est nécessaire non seulement à la stimulation de croissance déclenchée par Sema3C mais aussi à l'orientation de la croissance. Il s'agit là de l'une des premières démonstrations d'un rôle direct des MMPs dans un processus de guidage axonal. Par ailleurs, j ai constaté que le profil d'expression dans le cortex de deux autres MMPs de la famille des gélatinases (MMP-2 et -9) suggérait un rôle potentiel de ces enzymes dans la corticogenèse. En effet, il apparait clairement que ces deux MMPs sont fortement exprimées à E15 dans les neurones corticaux des couches V et VI avec un fort enrichissement de MMP-2 dans les dendrites de ces neurones. Cette observation est la base de la deuxième partie de mon travail de thèse qui porte également sur l'analyse de Sema3A, un signal inhibiteur pour les axones corticaux qui induit la croissance des dendrites de ces mêmes neurones. L'ensemble de cette partie du travail montre ainsi que MMP-2 et -9 sont exprimées et actives dans le néocortex E15 en développement mais que seule MMP-2 participe à la croissance dendritique déclenchée par Sema3A. Je mets également en évidence l'implication de neuropiline-1, neuropiline-2 et plexineA1 dans le recrutement différentiel de MMP-2. Finalement, j'ai obtenu des résultats préliminaires qui suggèrent que le recrutement de MMP-2 par Sema3A passe par la modulation de l'activité de PKCa. Globalement, mes travaux de thèse démontrent pour la première fois l'existence d'une interaction entre les Sémaphorines et les Métalloprotéases Matricielles. Cette interaction fonctionnelle montre que les effets chimioattracteurs des Sémaphorines, encore largement méconnus, passent par le recrutement différentiel de MMPs. Compte tenu de l'importance grandissante des MMPs et des Sémaphorines dans le contexte de la régénération du système nerveux, mes résultats pourraient contribuer à dessiner de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l'interférence de cette interaction fonctionnelle.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-293575
Type de ressource : Thèse
