Mimes synthétiques de CD40L : effets biologiques et applications potentielles en immunothérapie
Langue Anglais
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Auteur : Wieckowski, Sébastien
Date de soutenance : 30-05-2007

Directeur(s) de thèse : Fournel, Sylvie - Guichard, Gilles

Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Immunologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : CD40 , CD40L , TNF , tumor necrosis factor , système immunitaire , apoptose , signalisation , multivalence , chimie médicinale , cellule dendritique , lymphocyte B , coopérativité , cancer , auto-immunité
Mots-clés :
  • Système immunitaire - Thèses et écrits académiques
  • Cancer - Thèses et écrits académiques
  • Apoptose - Thèses et écrits académiques
  • Cellules dendritiques - Thèses et écrits académiques
  • Trypanosoma cruzi - Thèses et écrits académiques
  • Souris de laboratoire - Thèses et écrits académiques
  • Antigènes CD - Thèses et écrits académiques
  • Récepteurs cellulaires - Thèses et écrits académiques
Résumé : Le couple CD40/CD40L'joue un rôle central dans le système immunitaire. CD40 appartient à la famille des récepteurs au TNF (tumor necrosis factor), et est constitutivement exprimé par les lymphocytes B, les cellules dendritiques et les monocytes/macrophages. Son ligand, CD40L, est un membre de la famille du TNF qui est exprimé transitoirement sur les cellules T activées. Les protéines de la superfamille des TNF-R/TNF s'assemblent selon une symétrie C3, formant des complexes hexavalents importants pour la transduction des signaux intracellulaires.Différents groupes ont utilisé des anticorps dirigés contre CD40 et CD40L'à des fins thérapeutiques, dans le but d'inhiber ou d'activer la réponse immunitaire. La recherche de molécules multivalentes synthétiques agissant comme ligands dans des systèmes biologiques complexes représente aujourd hui un domaine novateur de la chimie médicinale. Nous avons développé des molécules synthétiques, sur la base des données de cristallographie et d'expériences de mutagénèse dirigée, construites sur des plateformes synthétiques de symétrie C3 sur lesquelles, par l'intermédiaire de bras espaceurs de longueur optimale, ont été greffés les résidus de CD40L'essentiels à l'interaction avec son récepteur.Les résultats que nous avons obtenus avec les mini-CD40Ls dans divers systèmes moléculaires et cellulaires suggèrent que de petites molécules synthétiques peuvent reproduire les effets biologiques de la protéine CD40L'naturelle. Nous avons réalisé une étude complète de structure-fonction sur les mini-CD40Ls afin de préciser leurs mécanismes d'action et de les optimiser. En particulier, nous avons généré un mini-CD40L'qui a perdu sa capacité d'interagir de manière coopérative avec CD40. Nos données suggèrent l'existence d'une relation entre les propriétés d'interaction au CD40 et les effets biologiques induits par les mini-CD40Ls. Nous avons utilisé les mini-CD40Ls pour décrire les voies de signalisation activées par CD40 dans différents systèmes cellulaires. Enfin, nous avons démontré que les mini-CD40Ls induisent une réponse T efficace dans un modèle d'infection expérimentale par Trypanosoma cruzi chez la souris.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-294345
Type de ressource : Thèse