phosphoglycérate mutase indépendante et la pyruvate phosphate dikinase : potentielles cibles pour la découverte de traitements pour les filarioses
Langue Anglais
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Auteur : Raverdy, Sylvine
Date de soutenance : 30-05-2008
Directeur(s) de thèse : Jeltsch, Jean-Marc - Carlow, Clotilde
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Filariose
Mots-clés :
- Filariose
- Thèses et écrits académiques
- Wolbachia
- Thèses et écrits académiques
- Médicaments
- Thèses et écrits académiques
Résumé : La majorité des maladies négligées chez l'Homme sont causées par des parasites. Les nématodes parasites ou filaires sont responsables d'un grand nombre de ces maladies, dont certaines sont transmissibles par des arthropodes piqueurs-suceurs comme les moustiques ou les mouches noires. Il est estimé que 150 millions de personnes dans le monde sont infectées par une filaire et plus d'un milliard de personnes sont à risque. Le contrôle des filarioses s'appuie actuellement sur un petit nombre de médicaments qui sont insuffisants en raison de leur faible efficacité et du développement de résistance. Il y a donc un besoin urgent de médicaments nouveaux et améliorés. Depuis quelques années, les symbiotes intracellulaires a-protéobacterien du genre Wolbachia, qui sont présents dans la plupart des filaires, ont été étudiés comme une nouvelle approche de chimiothérapie. En effet, ces bactéries sont essentielles pour le développement du ver, sa fécondité et sa survie. La découverte de médicaments basée sur des cibles précises représente une approche pour la découverte de nouveaux produits thérapeutiques. Nous avons identifié l'enzyme phosphoglycérate mutase co-facteur indépendante (PGMi) comme une cible thérapeutique potentielle chez les filaires et Wolbachia. PGMi a précédemment été reconnue comme une cible thérapeutique dans plusieurs parasites protozoaires dont Trypanosoma brucei, l'agent causal de la trypanosomiasis Africaine. PGM catalyse l'interconversion du 2 et 3-phosphoglycérate (2- et 3-PG) dans les voies glycolytique et néoglucogénique. Bien que ces voies soient très conservées entre les différents organismes, deux PGMs ont été identifiées, la PGMi et la phosphoglycérate mutase cofacteur dépendante, PGMd. Les mammifères possèdent exclusivement PGMd. Nous avons également identifié l'enzyme glycolytique /néoglucogénique pyruvate phosphate dikinase (PPDK), comme une cible potentielle contre Wolbachia. PPDK catalyse la conversion réversible de l'AMP, du phosphoénolpyruvate et du PPi en ATP, Pi et pyruvate. Dans la plupart des organismes, y compris les mammifères, cette activité est assurée par la pyruvate kinase et aucune PPDK n'est présente. Mon travail de doctorat s'est concentré sur la caractérisation moléculaire et biochimique des PGMis d'un certain nombre d'organismes et de la PPDK de Wolbachia, en vue de développer davantage ces enzymes en tant que cibles pharmaceutiques. Des procédures ont été élaborées afin d'optimiser l'expression et la purification de protéines recombinantes. Les PGMis de nématode ont montré des caractéristiques biochimiques similaires, ce qui indique qu un seul inhibiteur de l'enzyme pourrait être efficace contre toutes les enzymes de nématodes. Les PGMis de Wolbachia, T. brucei et E. coli (et PGMd) ont également été étudiées. Le but ultime de nos études sur la PGMi et la PPDK, est la découverte d'inhibiteurs spécifiques qui pourraient représenter des composés meneurs (lead) pour la poursuite du développement de composés anti-parasitaires. Plusieurs bibliothèques de phages ont été criblées et des peptides qui se lient à la PGMi ont été identifiés. Malheureusement, aucune d'eux n a montré d'activité inhibitrice.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-294815
Type de ressource : Thèse
