Analyse du rôle de XPA et XPC dans les premières étapes du mécanisme de réparation par excision de nucléotides
Langue Anglais
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Auteur : Bernardes de Jesus, Bruno Miguel
Date de soutenance : 21-11-2008
Directeur(s) de thèse : Egly, Jean-Marc
Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : ADN , réparation , NER , XPC , XPA
Mots-clés :
- Nucléotides
- Thèses et écrits académiques
- Séquençage des acides nucléiques
- Thèses et écrits académiques
- Recombinaison génétique
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Afin de préserver l'intégrité du génome des différentes lésions de l'ADN, plusieurs mécanismes de réparation ont été mis en place dans les cellules de mammifères. La persistance des dommages de l'ADN dans le génome peut potentiellement porter atteinte à l'intégrité cellulaire et à l'homéostasie, mais peut aussi conduire à l'apoptose de la cellule, à la sénescence ou au cancer. Les mécanismes de réparation de l'ADN sont généralement divisés en quatre grandes voies en fonction de la lésion portée par l'ADN : BER (réparation par excision de base), NER (réparation par excision de nucléotides), DSBR (réparation des cassures double brins), et MMR (réparation des mésappariements). NER est une voie de réparation de l'ADN qui traite une grande variété de lésions volumineuses (telles que les dommages à l'ADN formés par le rayonnement UV ou induits par les produits chimiques). Ce mécanisme pourrait être divisé en deux sous-voies: TCR (réparation couplée à la transcription) ou GGR (réparation globale du génome). BER est la voie responsable de la réparation des lésions qui distordent moins l'ADN, comme les modifications de bases, telle que celle produite par le stress oxydatif ou par la désamination. Dans la GGR, le complexe XPC-HR23B est responsable de l'étape de reconnaissance de la lésion, illustrant ainsi in vivo la première association entre des protéines de réparation et l'ADN endommagé. En plus de l'activité d'ouverture à proximité du dommage, XPC pourrait aider à la réparation de des dommages oxydatifs de l'ADN. Des mutations dans la voie de NER pourraient conduire à trois maladies génétiques: Xeroderma pigmentosum (XP), le syndrome de Cockayne (CS) et la trichothiodystrophie (TTD). XP est caractérisé par une extrême sensibilité à la lumière du soleil, une prédisposition au cancer de la peau et, dans certains cas, des déficiences neurologiques. Les différentes manifestations pathologiques observées chez les patients XP nous ont guidé pour étudier la corrélation possible entre le phénotype et le génotype de ces patients. Les résultats obtenus avec des patients XP-C ont contribué à une meilleure compréhension de l'étape de reconnaissance du dommage pendant la réparation par NER. Dans le même temps, nous avons montré comment des mutations observées chez des patients XP-C peuvent abolir certains processus biologiques, et que la protéine XPC mutée dans les différents processus biologiques pourrait contribuer au phénotype du patient. Dans un second temps, nous avons également été intéressés par le rôle de XPA dans la voie de NER. De récents résultats ont démontré que XPA vérifiait la bonne conformation de l'ADN, illustrant un possible checkpoint au cours de la réaction de réparation. En effet, les mutations dans XPA conduisent la réaction de réparation vers une impasse, état qui pourrait contribuer à certains des phénotypes observes chez certains patients XP. Nos résultats avec les protéines XPC (impliquées dans la reconnaissance de la lésion) et XPA (impliquées dans la vérification de la lésion) ont contribué à dessiner une image plus précise de la première étape de la NER. Dans le même temps, nous avons élucidé certaines propriétés biochimiques qui pourraient être à l'origine des phénotypes observés chez les patients XP, en aidant à une meilleure caractérisation de la pathologie XP.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-297049
Type de ressource : Thèse
