Les protéines de stabilisation des ARN messagers de la protéine apparentée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP) : identification et impact sur la croissance du carcinome à cellules rénales
Langue Français
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Auteur : Danilin, Sabrina
Date de soutenance : 19-12-2008

Directeur(s) de thèse : Massfelder, Thierry

Établissement de soutenance : Université Louis Pasteur (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Pharmacologie moléculaire et cellulaire
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Rein
Mots-clés :
  • Rein - Thèses et écrits académiques
  • ARN messagers - Thèses et écrits académiques
  • Protéines de liaison à l'ARN - Thèses et écrits académiques
  • Hormone parathyroïdienne - Thèses et écrits académiques
Résumé : Le carcinome à cellules rénales (CCR), dont le sous-type le plus fréquent est le CCR conventionnel (CCC), représente 90% des cancers du rein. Son incidence augmente de façon constante et il reste de mauvais pronostic. La protéine apparentée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP) est exprimée sous forme de 3 isoformes d'ARNm codant pour des protéines de 139, 141 et 173 acides aminés. Elle a récemment été identifiée comme un facteur de survie essentiel à la croissance du CCC et comme une nouvelle cible du gène suppresseur de tumeur von Hippel Lindau (VHL) qui régule négativement son expression au niveau post-transcriptionnel. Le VHL'est muté dans la majorité des cas de CCC, et dont la principale fonction est de dégrader en conditions normoxiques les facteurs de transcription induits par l'hypoxie HIF-a qui régulent au niveau transcriptionnel et/ou post-transcriptionnel de nombreux facteurs favorisant la cancérogénèse, dont la PTHrP. Ce travail de thèse, a permis d'établir que dans les CCC, l'isoforme 141 de l'ARNm de la PTHrP est celle qui est majoritairement exprimée est qu elle est stabilisée par HuR, une protéine ubiquitaire qui comme nous l'avons montré, stabilise également les ARNm d'autres facteurs cibles du système VHL/HIF comme le VEGF ou le TGF-b1. Nous avons également montré que HuR est surexprimée dans les CCC et que son extinction par siARN in vitro et in vivo dans un modèle de souris nude xénogreffées inhibe substanciellement la croissance tumorale via une inhibition de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. Cibler cette protéine pourrait donc s'avérer être une nouvelle option thérapeutique pour le traitement du CCC humain.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-297249
Type de ressource : Thèse