L'intégrine a5b1 dans les gliomes humains : une cible thérapeutique et un acteur de la résistance à la chimiothérapie
Langue Français
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Auteur : Maglott-Roth, Anne
Date de soutenance : 03-07-2009
Directeur(s) de thèse : Dontenwill, Monique
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : gliome humain , intégrine α5β1 , sénescence , apoptose , p53 , SJ749
Mots-clés :
- Intégrines
- Thèses et écrits académiques
- Gliomes
- Thèses et écrits académiques
- Glioblastome
- Thèses et écrits académiques
- Résistance aux médicaments
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les intégrines, protéines transmembranaires de la famille des molécules d'adhérence cellulaire, participent à de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. L'implication des intégrines à différents stades de la tumorigenèse a été montrée dans de nombreux cancers et les positionne comme des cibles thérapeutiques intéressantes. Les tumeurs cérébrales constituent des tumeurs particulièrement agressives pour lesquelles les thérapies classiques se révèlent souvent inefficaces. Nous proposons une nouvelle cible thérapeutique pour les glioblastomes : l'intégrine a5b1. En effet, des données récentes de la littérature indiquent que cette intégrine est surexprimée dans les gliomes en fonction du grade tumoral, qu elle est au centre d'un réseau fonctionnel dans les glioblastomes et participe à la formation de nouveaux vaisseaux. Ainsi les objectifs de mon travail de thèse ont consisté en (1) la caractérisation du rôle de l'intégrine a5b1 dans les glioblastomes, (2) la démonstration de son intérêt en tant que cible thérapeutique et (3) son implication dans les phénomènes de résistance. Les résultats obtenus montrent que la modulation du taux d'expression de l'intégrine a5b1 dans des lignées de glioblastomes humains (A172, U87MG et U373) modifie les paramètres cellulaires en relation avec leur agressivité (prolifération, clonogénicité). Le niveau d'expression de la sous-unité a5 et la tumorigénicité ne sont pas corrélés de manière identique dans les trois lignées étudiées. La répression de la sous-unité a5 dans les cellules U87MG ou sa sur-expression dans les cellules U373 entraîne une induction de sénescence prématurée. L'intégrine a5b1 est fortement impliquée dans l'agressivité des glioblastomes. Les antagonistes de l'intégrine a5b1 sont définis comme des molécules capables d'inhiber l'adhérence cellulaire à la fibronectine. Ces molécules sont également capables d'inhiber la prolifération et la clonogénicité indépendamment de leur effet sur l'adhérence. Les effets de ces antagonistes sur la tumorigénicité augmentent avec le taux d'intégrine a5b1. Les antagonistes de l'intégrine a5b1 présentent une activité anti-tumorale. La réponse cellulaire aux agents chimiothérapeutiques est modulée par le taux d'expression de l'intégrine a5b1 ou son état d'activation. L'application d'un antagoniste de l'intégrine a5b1 régule la balance sénescence/apoptose en réponse à l'ellipticine. Cette régulation passe par la modulation de l'activation de la protéine p53 et de ses gènes cibles. L'intégrine a5b1 se positionne comme un acteur de la chimiorésistance dans les glioblastomes humains. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence un rôle primordial de l'intégrine a5b1 dans la tumorigénicité des cellules mais également dans la résistance à une chimiothérapie des glioblastomes humains. La relation entre l'intégrine a5b1 et la protéine p53 ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de tumeurs cérébrales selon leur taux d'expression d'intégrine et le statut de la protéine p53.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-298269
Type de ressource : Thèse
