Les récepteurs nucléaires de l'acide rétinoïque : phosphorylation et contrôle dynamique de l'association-dissociation de complexes protéiques
Langue Français
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Auteur : Lalevée, Sébastien
Date de soutenance : 09-10-2009
Directeur(s) de thèse : Egly, Cécile
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Interactions protéine-protéine
Mots-clés :
- Interactions protéine-protéine
- Thèses et écrits académiques
- Complexes récepteur-ligand
- Thèses et écrits académiques
- Phosphorylation
- Thèses et écrits académiques
- Rétinoïdes
- Thèses et écrits académiques
- Récepteurs à l'acide rétinoïque
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les rétinoïdes (dérivés actifs de la vitamine A) agissent via deux familles de récepteurs nucléaires : les RAR°(a, b et g) et les RXR (a, b et g). In vivo, le signal rétinoïque est transmis par des hétérodimères du type RAR/RXR qui se comportent comme des facteurs de transcription inductibles par leur ligand et se lient à des éléments de réponse (RARE) situés au niveau du promoteur des gènes cibles. L'équipe a démontré que des processus de phosphorylation ciblent deux domaines des RAR, le domaine N terminal (NTD) et le domaine de liaison du ligand (LBD), et jouent un rôle clé dans l'activité transcriptionnelle des récepteurs. Pour comprendre l'impact des phosphorylations sur le fonctionnement des RAR, je me suis particulièrement intéressé à étudier les dynamiques d'association/dissociation des RAR (a et g) avec différents partenaires protéiques en fonction de leur état de phosphorylation. Dans le cas de RARa, j ai participé à la mise en évidence des conséquences de la phosphorylation du LBD au niveau de la sérine 369, localisée à proximité du domaine de fixation de la cycline H. Via des changements conformationnels, cette phosphorylation améliore le recrutement de la cycline H associée à la kinase cdk7 du facteur général de transcription TFIIH. Cet effet est à la base d'une cascade aboutissant à la phosphorylation par cdk7 du NTD de RARa. J ai aussi participé à l'étude d'un autre partenaire de RARa, SUG 1, qui est une sous unité du protéasome. SUG 1 joue un rôle double dans la transcription des gènes cibles de RARa en régulant la dynamique de la transcription en absence de protéolyse, et en signalisant sa fin via la dégradation du coactivateur SRC 3. Dans le cas de RARg, j ai démontré que le motif riche en prolines (MRP) du NTD interagit directement avec un des domaines SH3 d'une protéine adaptatrice, la Vinexine b. Cette association a lieu uniquement lorsque le MRP n est pas phosphorylé et maintient le récepteur en dehors de la chromatine. En réponse à l'AR, une des sérines du MRP devient phosphorylée, induisant la dissociation de la Vinexine b et finalement le recrutement de RARg phosphorylé au niveau des promoteurs des gènes cibles de l'AR. Dans ce contexte, j ai également effectué une recherche bioinformatique de nouveaux RARE fonctionnels à l'échelle du génome.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-298399
Type de ressource : Thèse
