Characterisation of triterpenoids as TGR5 agonists and their effects on metabolism
Langue Anglais
Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.
Auteur : Strehle, Axelle
Date de soutenance : 04-09-2009
Directeur(s) de thèse : Auwerx, Johan - Lobstein, Annelise
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie, Médecine et santé
Mots-clés libres : triterpènes , métabolisme , mitochondries
Mots-clés :
- Mitochondries
- Thèses et écrits académiques
- Triterpènes
- Thèses et écrits académiques
- Troubles du métabolisme
- Thèses et écrits académiques
- Métabolisme
- Thèses et écrits académiques
Résumé : [...]Ces résultats décrivent pour la première fois, que l'acide oléanolique contenu dans les feuilles d'olivier possède une activité hypoglycémiante, et ces données ont fait l'objet d'une publication (Manuscrit 1). L'autre aspect intéressant de ces travaux est que TGR5 est activé par un triterpène, une molécule dont la structure, bien que proche, est différente de celle des acides biliaires. Les effets métaboliques provoqués par l'acide oléanolique, et qui semblent être TGR5-dépendants, soulignent l'intérêt thérapeutique de TGR5 et des triterpènes. [ ] Dans un deuxième temps nous avons cherché à identifier un dérivé de triterpène qui soit un agoniste de TGR5 plus puissant en conduisant une étude de relation structureactivité à partir de triterpènes naturels. Cela nous a permis de synthétiser et de caractériser le composé RG239 (18 dia 2), un agoniste TGR5 plus puissant que l'acide oléanolique avec une EC50 de l'ordre du nM alors que l'EC50 de l'acide oléanolique est de l'ordre du M. [ ] Ces travaux ont donné des éléments nécessaires à la modélisation de la poche de liaison du TGR5 : un étroit site accepteur d'électrons qui lie le groupe hydroxyle (ou tout autre groupement donneur d'électrons) en C-3 ; une poche hydrophobe qui lie l'acide carboxylique en C-17 ; et une poche latérale neutre qui accueille le groupe alkène. Ces hypothèses sont en adéquation avec celles émises par différentes études décrivant la poche de liaison du TGR5 aux acides biliaires, ce qui suggère que les triterpènes et les acides biliaires lient TGR5 de la même façon. [ ] La troisième partie de ce travail est basée sur la description cellulaire et moléculaire des effets de RG239 sur les fonctions mitochondriales. Dans le but de déterminer comment le récepteur TGR5 activé par les triterpènes stimule les mitochondries dans le muscle et le tissu adipeux (tissus de la dépense énergétique) ainsi que dans l'intestin (tissu exprimant fortement TGR5), nous avons utilisé RG239 comme molécule outil. Nous avons mis en évidence que RG239 stimule l'activité et la biogénèse mitochondriales dans les cellules musculaires et intestinales, et ce de façon TGR5-dépendante. De plus, une approche pharmacologique nous a permis de montrer que l'activation des mitochondries semble emprunter la voie de signalisation TGR5-adénylate cyclase-AMPc-protéine kinase AMPcdépendante (PKA). En parallèle, RG239 stimule la sécrétion de GLP-1 dans les cellules intestinales, également de façon TGR5-dépendante. Ce résultat permet de poser la potentialité des triterpènes comme sécrétagogues d'incrétines, et donc comme agents antidiabétiques. Ces derniers travaux, soumis à publication (Manuscrit 3), permettent de confirmer le potentiel de TGR5. En effet, son double effet sur les mitochondries et sur la sécrétion de GLP-1 argumente pour une double utilisation préventive (mitochondries) et thérapeutique (GLP-1) des maladies métaboliques. L'action sur les mitochondries permettrait d'agir sur les stades précoces de ces maladies puisque l'affaiblissement de la dépense énergétique est une des causes les plus en amont de cette pathologie. En parallèle, maintenir la sécrétion de GLP-1 permettrait de soutenir son effet, et donc d'améliorer la sensibilité à l'insuline [ ].
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-299219
Type de ressource : Thèse
