Diversification du châssis 1,3,5-triazépane-2,6-dione par synthèse combinatoire : application à la recherche d'inhibiteurs de phospholipases A2 sécrétées
Langue Français
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Auteur : Boeglin, Joel
Date de soutenance : 10-06-2010
Directeur(s) de thèse : Guichard, Gilles
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Discipline : Chimie
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie
Mots-clés libres : Composés hétérocycliques
Mots-clés :
- Composés hétérocycliques
- Thèses et écrits académiques
- Phospholipase A2
- Thèses et écrits académiques
- Inhibiteurs
- Thèses et écrits académiques
- Chimie combinatoire
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Les nouvelles méthodes de criblage à haut débit exploitées par l'industrie pharmaceutique ont accru la demande de nouvelles substances à tester, entraînant un essor des méthodes de synthèse de chimiothèques orientées vers la création de diversité. Dans bon nombres d'exemples, les peptides constituent un squelette privilégié pour la construction de telles chimiothèques. En particulier, les hétérocycles dérivés de dipeptides sont intéressants car ils permettent de mettre à profit la diversité des aminoacides, tout en prenant avantage de la rigidité conformationnelle des systèmes hétérocycles pour distribuer des pharmacophores dans l'espace. Les 1,3,5-triazépane-2,6-diones développés au laboratoire sont des hétérocycles obtenus en 4 étapes par cyclisation d'un précurseur carbamate activé, dérivé de dipeptide. Ces cycles à 7 membres comportent une fonction amide et une fonction urée qui peuvent être modifiées post-cyclisation par l'alkylation ou l'acylation des azotes de l'urée ou par la thionation des carbonyles autour du cycle. Ces méthodes ont permis d'introduire des chaînes latérales supplémentaires comportant des fonctions réactives qui ont été transformées pour préparer des produits biologiquement actifs. Afin d'augmenter la diversité de la chimiothèque de triazépanediones, nous avons mis au point 2 méthodes de synthèse des châssis sur phase solide applicable en synthèse parallèle. Des tests in vitro sur les hGV- et hGX-sPLA2 ont permis d'identifier de nouveaux inhibiteurs M. Des résultats de co-cristallisation obtenus avec un inhibiteur et hGX-sPLA2 suggèrent qu il doit être possible d'optimiser ces inhibiteurs en utilisant une approche basée sur la structure.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-300319
Type de ressource : Thèse
