Combinaison de la chimiothérapie conventionnelle à l'Ellipticine avec la thérapie ciblée sur l'intégrine Alpha5beta1 dans les glioblastomes humaines
Langue Anglais
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Auteur : Pikhartova-Martinkova, Eva
Date de soutenance : 27-04-2010

Directeur(s) de thèse : Dontenwill, Monique - Stiborova, Marie


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : gliome humain , intégrine α5β1 , sénescence , apoptose , p53 , SJ749
Mots-clés :
  • Glioblastome - Thèses et écrits académiques
  • Intégrines - Thèses et écrits académiques
  • Ellipticine - Thèses et écrits académiques
  • Apoptose - Thèses et écrits académiques
  • Thérapie moléculaire ciblée - Thèses et écrits académiques
  • Anticancéreux - Thèses et écrits académiques
Résumé : Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales agressives pour lesquelles les thérapies classiques se révèlent souvent inefficaces. Les intégrines peuvent aussi réguler l'angiogénèse, l'embryogenèse, la prolifération, la différentiation, la migration et la survie. Nous avons proposé l`intégrine a5b1 comme un cible thérapeutique pour les glioblastomes, comme elle est surexprimée dans les gliomes en fonction du grade tumoral et comme les travaux récents l`indiquent ayant un rôle central dans un réseau fonctionnel de la cellule tumoral. Les deux lignées cellulaires de glioblastome testés (U87MG et U373) ont été sensibles à l`ellipticine. Dans le contexte de la protéine p53 fonctionnelle (U87MG), l`ellipticine induit la sénescence, alors que dans U373 (p53mt), il induit l'apoptose. Les deux lignées cellulaires expriment des enzymes générant les métabolites de l'ellipticine connus pour se lier de façon covalente à l'ADN. Ensuite, nous montrons que en inhibant l'intégrine a5b1 avec ses deux ligands sélectifs (SJ749 et K34c) diminue la sénescence induite par la chimiothérapie et facilite l'apoptose dans un contexte p53 fonctionnelle. Lorsque la p53 est muté et inactif, la chimiothérapie provoque de l'apoptose p53-indépendante au lieu de la sénescence, ce qui n'a pas été améliorée par les antagonistes des intégrines. Les antagonistes de l'intégrine a5b1 modulent la p53 signalisation chimio-induite. Ce travail fournit des nouvelles preuves des avantages de la combinaison de la chimiothérapie conventionnelle avec la thérapie ciblée sur l'intégrine a5b1 sous-tendent l'importance de connaître les caractéristiques de base de la tumeur pour estimer le bénéfit de la thérapie finale.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-302861
Type de ressource : Thèse