La frataxine, protéine déficiente dans l'ataxie de Friedreich : comprendre sa maturation, sa fonction et les conséquences physiopathologiques de son déficit
Langue Français
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Auteur : Schmucker, Stéphane
Date de soutenance : 23-09-2010

Directeur(s) de thèse : Puccio, Hélène


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : frataxine , ataxie de Friedreich , centre fer-soufr , mitochondrie
Mots-clés :
  • Stress oxydatif - Thèses et écrits académiques
  • Protéines - Thèses et écrits académiques
  • Friedreich, Maladie de - Thèses et écrits académiques
  • Mitochondries - Thèses et écrits académiques
  • Fer - Thèses et écrits académiques
Résumé : L'ataxie de Friedreich (AF) est une maladie génétique récessive neurodégénérative due à la perte de fonction d'une protéine mitochondriale, la frataxine (FXN). La mutation majoritaire est une expansion trinucléotidique GAA dans le premier intron du gène de la frataxine (FXN), à l'origine d'une diminution sévère de la transcription. La fonction exacte de la FXN n a pas été élucidée, mais son absence cause un déficit des enzymes à noyau Fe-S, une accumulation mitochondriale de fer et une sensibilité au stress oxydant. (1) La FXN est synthétisée sous forme d'un précurseur qui sera importé dans la mitochondrie. Sa maturation implique deux clivages. J ai pu démontrer par spectrométrie de masse (SM) que le site final de maturation se situe entre les acides aminés 80 et 81. (2) Nous avons identifié chez un patient, une mutation R26G dans l'adressage mitochondrial de la FXN perturbant l'import dans la mitochondrie. (3) J ai participé au développement de modèles cellulaires reproduisant les caractéristiques biochimiques de l'AF. Ces modèles sont basés sur l'expression de formes mutées de FXN humaine (G130V et I154F) dans des fibroblastes murins où le gène FXN a été inactivé. (4) Par des études d'interactions combinées à la SM, nous avons déterminé que les interacteurs de la FXN sont ISCU, NFS1 et ISD11, impliqués dans la biosynthèse des centres Fe-S. Par co-purification des quatre protéines, nous avons isolé un complexe FXN/ISCU/NFS1/ISD11. Par une approche in vivo avec des cellules en culture, nous avons montré que la déstabilisation spécifique du complexe induisait un phénotype très sévère. Ces données démontrent le rôle crucial de la FXN dans l'assemblage des centres Fe-S.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-302881
Type de ressource : Thèse