Etude du co-répresseur des récepteurs nucléaires TIF1a : du contrôle transcriptionnel à la suppression de tumeurs
Langue Français
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Auteur : Herquel, Benjamin
Date de soutenance : 17-09-2010

Directeur(s) de thèse : Davidson, Irwin


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : hépatocarcinome , transcription , chromatine , hormone , récepteurs nucléaires , rétrotransposon , ARNnc
Mots-clés :
  • Récepteurs nucléaires (biochimie) - Thèses et écrits académiques
  • Cellules hépatiques - Thèses et écrits académiques
  • Gènes suppresseurs de tumeur - Thèses et écrits académiques
  • Facteurs de transcription - Thèses et écrits académiques
  • Foie - Thèses et écrits académiques
  • Souris de laboratoire - Thèses et écrits académiques
Résumé : TIF1 alpha est un co-facteur des récepteurs nucléaires. Les souris knock-out TIF1 alpha générées au laboratoire développent spontanément des hépatocarcinome avec une pénétrance totale. Le premier défaut phénotypique observé est une mise en quiescence incomplète des hépatocytes dans les premières semaines post-natales. La perte d'un allèle de RARalpha rétablit un phénotype normal dans le fond TIF1alpha-/-, démontrant que RARalpha est un pro-oncogène dans le foie. J ai participé à la caractérisation des propriétés de suppresseur de tumeur de TIF1alpha en sur-exprimant la protéine dans des cellules en culture. Cette méthode a permis de montrer que TIF1alpha est un frin au cycle cellulaire des hépatocytes bloquant la transition G1-S et inhibant la capacité de ces cellules à pousser en soft-agar. Nous avons d'autre part analysé des souris dans lesquelles Tif1alpha est excisé spécifiquement dans les hépatocytes pré- et post-quiescents. Ces modèles nous ont permis de valider l'aspect cellulaire-autonome de l'action de TIF1alpha et de démontrer qu il est nécessaire pour le maintien de la quiescence hépatocytaire tout au long de la vie chez la souris. D autre part, la purification des complexes liés à TIF1alpha entreprise au laboratoire a identifié TIF1beta et TIF1gamma comme partenaires de TIF1alpha. Nous avons validé leur implication dans l'hépatocarcinogenèse murine grâce à des souris invalidées spécifiquement pour les deux TIF1 dans les hépatocytes. Enfin, une étude menée au laboratoire a identifié les gènes dérégulés en l'absence de TIF1alpha dans le foie. Nous avons mis en évidence qu une partie de ces gènes est en réalité régulée par l'activité d'un rétrotransposon de type VL30 dont l'expression dépend de TIF1alpha, TIF1beta, TIF1gamma et RARalpha. Ces rétrotransposons, une fois sur-activés, provoquent des dérégulations géniques en servant de promoteur alternatif ou bien en induisant la transcription de longs ARNnc.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-302961
Type de ressource : Thèse