Étude de la reconnaissance de ligands ecdystéroïdes par le récepteur nucléaire à l'ecdysone
Langue Anglais
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Auteur : Ferrario, Maria Giovanna
Date de soutenance : 27-09-2010

Directeur(s) de thèse : Dejaegere, Annick


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : récepteur nucléaire , reconnaissance moléculaire , affinité de liaison , dynamique moléculaire , énergie libre d'interaction , récepteur à l'ecdysone
Mots-clés :
  • Complexes récepteur-ligand - Thèses et écrits académiques
  • Bioinformatique structurale - Thèses et écrits académiques
  • Hormones stéroides - Thèses et écrits académiques
  • Reconnaissance moléculaire - Thèses et écrits académiques
Résumé : La formation de complexes moléculaires est centrale dans tous les processus biologiques. Les méthodes in silico de conception de ligands qui combinent l'information structurale sur la cible biologique avec les principes physiques de la reconnaissance moléculaire contribue à l'identification et à l'optimisation de molécules actives. Nous avons étudié la reconnaissance ligand-récepteur dans un système bien caractérisé du point de vue structural et thermodynamique: le Récepteur à l'Ecdysone. Nous avons choisi six ligands ecdystéroïdiens, caractérisés par une structure très similaire, mais des différences d'affinité de liaison assez importantes. Les ligands ne diffèrent que par le nombre et la position des groupements hydroxyles sur une chaîne alkyle portée par le squelette stéroïde. Nous avons développé et validé un champ de force classique pour les ligands et nous les avons employé dans des simulations de dynamique moléculaire, qui ont été analysée par la méthode de la décomposition de l'énergie libre pour étudier la régulation de l'affinité de liaison dans cette classe de ligands. Nos calculs, comparés avec des données thermodynamiques expérimentales, montrent que la désolvatation du ligand joue un rôle essentiel dans la régulation de l'affinité de liaison. En particulier, le motif 1,2-diol régule finement la formation du complexe grâce à un effet combiné de la désolvatation et de la stabilisation interne au ligand. En outre, nos données montrent une flexibilité importante des ligands dans la poche de liaison, ce qui questionne les modèles habituels de coût entropique à la complexation. Ces résultats ont des implications générales pour la régulation de l'affinité de liaison.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-303041
Type de ressource : Thèse