L'inhibition des histones désacétylases régule le comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat
Langue Français
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Auteur : Host, Lionel Jimmy
Date de soutenance : 30-04-2010
Directeur(s) de thèse : Zwiller, Jean
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Neurosciences
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : auto-administration de cocaine , rat , histone desacetylase , trichostatine A , lissencephalie , reeline
Mots-clés :
- Histone désacétylase
- Thèses et écrits académiques
- Régulation génétique
- Thèses et écrits académiques
- Cocaïne
- Thèses et écrits académiques
- ADN
- Thèses et écrits académiques
- acétylation
- Thèses et écrits académiques
- Addictologie
- Thèses et écrits académiques
Résumé : La consommation de substances illicites, telles que la cocaïne, constitue un problème important de santé publique. Les puissants effets renforçants de la cocaïne conduisent certains individus à une consommation abusive voire à une dépendance. Au sein du circuit de récompense, la cocaïne bloque la recapture présynaptique des monoamines, ce qui est à l'origine d'une plasticité neuronale impliquant la transcription de nombreux gènes. Des études récentes ont montré que la transcription de ces gènes était sous le contrôle de mécanismes épigénétiques, concernant essentiellement la méthylation de l'ADN et les modifications post traductionnelles des histones dont l'acétylation. Au cours de cette étude, nous avons montré d'abord que l'inhibition des histones désacétylases par divers composés pharmacologiques dont la trichostatine A (TsA) diminuait les propriétés renforçantes de la cocaïne et la motivation des rats à en consommer, sans affecter les effets récompensants du saccharose. La TsA bloque aussi la sensibilisation comportementale induite par la cocaïne et diminue le comportement de recherche de cocaïne après une période de sevrage. Les effets de la TsA sur l'auto-administration de cocaïne sont accompagnés par la modification de l'expression du facteur de liaison à l'ADN méthylé Mecp2, de l'histone désacétylase HDAC11 et du facteur de transcription MEF2C. Nous avons procédé à l'analyse du transcriptome chez des rats, au niveau du cortex cingulaire antérieur et du noyau accumbens, afin de caractériser un ensemble de gènes sous-jacents aux modifications comportementales. Parmi ceux-ci figurent les gènes Lissencephaly gene-1 et Reeline, deux gènes qui, lorsqu ils sont mutés chez l'homme, sont à l'origine d'une lissencéphalie caractérisée par la désorganisation des couches corticales résultant d'un défaut de migration neuronale. L'auto-administration de cocaïne induit l'expression des deux gènes. La TsA potentialise l'induction dans le cortex, mais la bloque dans le noyau accumbens. Il apparaît que l'administration répétée de cocaïne réenclenche des mécanismes déjà utilisés lors du développement du cortex cérébral, afin de mettre en place une plasticité synaptique. Cette plasticité est susceptible de participer au développement de la dépendance aux drogues. Notons que l'ensemble de ces mécanismes est sous le contrôle étroit de facteurs épigénétiques, notamment des histones désacétylases.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-303101
Type de ressource : Thèse
