Quadruplexes de guanines et acridines,de la reconnaissance moléculaire au drug design
Langue Anglais
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Auteur : Paul, Alexis
Date de soutenance : 27-11-2009
Directeur(s) de thèse : Ladame, Sylvain
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie
Mots-clés libres : Médicaments
Mots-clés :
- Médicaments
- Thèses et écrits académiques
- Anticancéreux
- Thèses et écrits académiques
- Reconnaissance moléculaire
- Thèses et écrits académiques
- ADN
- Thèses et écrits académiques
- Guanine
- Thèses et écrits académiques
- Acridine
- Thèses et écrits académiques
- Acide nucléique peptidique
- Thèses et écrits académiques
- Ligands
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Bien qu existant très majoritairement sous sa forme double-hélice, l'ADN peut également adopter des structures alternatives stables possédant pour la plupart une fonction biologique établie. Par exemple, il est connu depuis le début des années 60 que les séquences d'acides nucléiques riches en guanines -G- ont la capacité de former in vitro et in vivo des structures supramoléculaires à quatre brins, extrêmement stables, et ceci en présence de cations physiologiques monovalents. Les G-quadruplexes (G4) ont été établis comme des cibles thérapeutiques de choix depuis que des études concordantes tendent à démontrer que ces structures existent in vivo, à l'extrémité des télomères ou dans la région des promoteurs de gènes. Par conséquent, des ligands capables de reconnaître et de stabiliser ces structures possèdent potentiellement une activité anti cancéreuse. Ici, nous avons développé avec succès trois approches originales pour cibler des quadruplexes d'ADN et d'ARN de façon structure et/ou séquence spécifique. Dans une première partie, nous avons développé une nouvelle famille de ligands reposant sur l'association d'une molécule d'acridone et un analogue peptidique d'acide nucléique (PNA). Nous avons notamment synthétisé une molécule de type PNA-acridone et démontré sa capacité à interagir avec un fragment de l'ADN télomérique pour former une structure hybride impliquant notamment la formation de tétrades de guanines hybrides PNA:ADN. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la capacité pour un ligand à reconnaître de façon spécifique un quadruplex d'ARN et à discriminer entre ce quadruplex et d'autres structures secondaires d'ARN, y compris d'autres quadruplexes d'ARN. Nous avons synthétisé une molécule de type PNA1-acridone-PNA2 capable de cibler la structure même du quadruplex (reconnaissance structurale par le noyau acridone) mais également ses deux ARN simples-brins adjacents (reconnaissance séquence-spécifique par les deux PNAs). Nous avons démontré que ce ligand ne stabilisait fortement que le quadruplex d'ARN dont les séquences simple-brin en amont et aval étaient complémentaires à celles des deux PNA du ligand. Dans une dernière partie, nous avons mis en évidence une propriété chimique encore inconnue des acridines substituées en position 9. Nous avons alors démontré que les 9-amino acridines pouvaient subir une réaction d'échange d'amine en milieu physiologique aqueux et que cette réaction était réversible. Cette nouvelle propriété chimique des 9-amino acridines permet d'envisager l'utilisation du concept de chimie dynamique combinatoire pour identifier de nouveaux ligands de G4 ou pour optimiser la structure de ligands existants. Enfin, cette découverte a également des implications quant à la compréhension du possible mode d'action de ces drogues in vivo.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-303171
Type de ressource : Thèse
