Étude des mécanismes moléculaires responsables des interactions aberrantes de la Huntingtine dans la maladie de Huntington Molecular mechanisms responsible for huntingtin aberrant interactions in Huntington disease maladie Huntington hungtingtinr interactions SPR calcium protéine Pas de mots clés en anglais 572.8 616.8 572.6 Chorée de Huntington Thèses et écrits académiques Protéines Thèses et écrits académiques La Htt est une plateforme d'interactions moléculaires qui participe à diverses fonctions cellulaires cruciales. L'affinité de nombreux interacteurs de la Htt semble influencée par la taille de la polyQ, ce qui induirait des dysfonctions cellulaires pouvant expliquer la spécificité de l'atteinte striatale dans la MH. Le mécanisme moléculaire de ces dysinteractions n a jamais été étudié avec précision. Il a été proposé, sans toutefois le démontrer, que la Htt mutante adopte une conformation stable particulière qui causerait les dysinteractions observées. De plus, les effets de la taille de la polyQ sur l'affinité de la Htt pour ses partenaires ont été étudiés avec des techniques peu quantitatives sans avoir contrôlé le processus d'agrégation de la Htt mutante. Dans ce contexte, il est possible que la présence d'agrégats de polyQ ait pu influencer les résultats de ces expériences. Mon projet de thèse principal a été de comprendre le mécanisme moléculaire à l'origine des dysinteractions de la Htt mutée. J'ai tout d'abord quantifié précisément l'affinité de la Htt pour divers partenaires avec une technique biophysique dédiée : la résonance plasmonique de surface. Mes résultats, obtenus en conditions où l'absence d'agrégats a été strictement contrôlée, démontrent que la taille de la polyQ n influence pas l'affinité des interactions, permettant d'exclure le modèle de changement conformationnel proposé. D'autre part, j ai démontré que des formes agrégées de la Htt recrutent spécifiquement un partenaire via son domaine d'interaction. Ensemble, ces résultats nous permettent de proposer un nouveau modèle où le processus d'agrégation de la protéine mutée serait responsable des dysinteractions de la Htt. Htt is a molecular interactions platform involved in critical cellular functions. The affinity of many Htt partners seems influenced by the polyQ size, thereby inducing cellular dysfunctions that could explain striatum-specific degeneration in HD. The molecular mechanism leading to these dysinteractions has never been studied in detail. It has been suggested, although not been proven so far, that mutant Htt adopts a specific stable conformation that would cause observed dysinteractions. However, the effects of the polyQ size on Htt/partners affinity have only been explored with semi-quantitative techniques, whose outcome could be influenced by the aggregation of studied proteins. We therefore hypothesized that the presence of aggregated fragments of Htt could perturb the Htt s interactions. My main thesis project was to understand the molecular trigger of Htt's dysinteractions. I performed for the firsttime the precise quantification of Htt/partners affinity with a dedicated biophysical technique: the surface plasmon resonance. My results, obtained under strict control of the absence of aggregates, demonstrate that the affinity of Htt's partners is the same for wild-type and mutant Htt, excluding the conformational change model. Secondly, I demonstrate that the presence of aggregates dramatically influences Htt partner s behaviour. Together, these results allow proposing a new model in which the aggregation process of the mutant protein is responsible for Htt dysinteractions. In addition, I took part in the characterization of a new Httpartner: the ryanodine receptor (RyR), a calcium channel. Electronic Thesis or Dissertation Text fr France PDF https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/DAVRANCHE_Aurelien_2010.pdf Université de Strasbourg Strasbourg Davranche Aurélien 1982-01-01T00:00:00 FR 098472895 http://www.theses.fr/2010STRA6139 2010STRA6139 2010-09-30T00:00:00 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Trottier Yvon 137540116 École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) ED414 156502844 ddc:570 ddc:610