Non-viral gene delivery vectors based on new unsymmetrical bolaamphiphiles
Langue Anglais
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Auteur : Jain, Namrata
Date de soutenance : 21-12-2010
Directeur(s) de thèse : Duportail, Guy
Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : bolaamphphiles , vecteurs de gènes , transfection , biophysique , nanostructures
Mots-clés :
- Vecteurs de clonage
- Thèses et écrits académiques
- Composés amphiphiles
- Thèses et écrits académiques
- Transfection
- Thèses et écrits académiques
- Thérapie génique
- Thèses et écrits académiques
Résumé : Le succès de la thérapie génique repose sur la découverte de nouveaux et efficaces vecteurs de gènes. Les vecteurs non-viraux présentent un intérêt certain, car ils peuvent délivrer du matériel génétique en grande quantité et sont faiblement immunogéniques. Dans ce contexte, des molécules bolaamphiphiles dissymétriques (bolas) portant deux têtes polaires hydrophiles différentes reliées par un espaceur hydrophobe peuvent s'avérer être une alternative intéressante, car ils peuvent former des nano-structures supramoléculaires bien définies (nano-vésicules ou nanotubes) et plus stables que celles formées par des lipides. Le but du présent travail fût donc de développer de nouveaux vecteurs de transfection basés sur des bolas à même de former de telles nano-structures pouvant héberger une molécule d'ADN et exposer à leur surface externe des ligands neutres. Dans ce but, plusieurs types de bolas, portant des groupements cationiques et neutres reliés par un espaceur hydrophobe, ont été obtenus par synthèse organique multi-étapes. Leur caractérisation par différentes techniques démontre que la nature aussi bien des têtes polaires que de l'espaceur hydrophobe conditionne l'auto-assemblage des bolas, leur interaction avec l'ADN et la morphologie des complexes obtenus (bolaplexes). Les deux premières générations de bolas n ont pas présentés les caractéristiques essentielles de bons vecteurs non-viraux. La troisième génération, au contraire, est apparue très prometteuse. Celle-ci montre une forte interaction avec l'ADN, la formation de bolaplexes de petites tailles et une bonne efficacité de transfection pour plusieurs lignées cellulaires. L'augmentation de l'efficacité de transfection en présence de DOPE ou de chloroquine suggère que l'étape essentielle pouvant limiter leur internalisation pourrait être leur fusion avec la membrane ou leur sortie des endosomes. Certaines formulations de bolaplexes présentent une efficacité comparable aux meilleurs agents de transfection commerciaux. Le présent travail introduit donc une nouvelle classe d'agents de transfection efficaces sur la base de bolaamphiphiles dissymétriques.
Entrepôt d'origine : 
Identifiant : ecrin-ori-303591
Type de ressource : Thèse
