Modélisation de la thérapie génique du syndrome mitochondrial MELAS exploitant la voie d'adressage des ARNt dans les mitochondries
Langue Anglais
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Auteur : Karicheva, Olga
Date de soutenance : 26-10-2010

Directeur(s) de thèse : Tarassov, Ivan - Krasheninnikov, Igor


Établissement de soutenance : Université de Strasbourg
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : gene therapymitochondire , ARNt , thérapie génique , maladies mitochondriales
Mots-clés :
  • ADN mitochondrial - Thèses et écrits académiques
  • Mutation (biologie) - Thèses et écrits académiques
  • Mitochondries - Thèses et écrits académiques
  • Aminoacyl-ARNt synthétases - Thèses et écrits académiques
  • ARN de transfert - Thèses et écrits académiques
  • Thérapie génique - Thèses et écrits académiques
Résumé : Les mutations de l'ADN mitochondrial sont une cause importante de maladies neuromusculaires humaines incurables. Parmi plusieurs mutations répertoriées, plus de 170 sont localisées dans les gènes codant pour les ARN de transfert (ARNt), dont 29 - dans le gène de l'ARNtLeu(UUR) (MT-TL1). La mutation m.3243A>G de MT-TL1 a été décrite comme une cause majore du syndrome MELAS (myopathie, encéphalopathie, acidose lactique, accidents vasculaires cérébraux). Cette mutation réduit le niveau d'aminoacylation de l'ARNtLeu(UUR) et mène à l'hypomodification de la position wobble de son anticodon, ce qui cause des déficiences de la synthèse protéique dans l'organite et une réduction des activités des complexes de la chaîne respiratoire. L'objectif principal de la thèse a été d'étudier si l'expression des ARNt recombinants dans le noyau de cellules transmitochondriales humaines ayant la mutation MELAS m.3243A>G et leurs adressage dans les mitochondries puisse améliorer les fonctions mitochondriales des cellules touchées par la mutation. Il a été démontré que l'expression des ARNt recombinants est accompagnée par une amélioration de la synthèse protéique mitochondriale, une augmentation du niveau des protéines codées par l'ADNmt et une restauration partielle de la respiration. Ces résultats démontrent la possibilité d'adresser dans les mitochondries les ARNt au potentiel thérapeutique dont la spécificité d'aminoacylation a été changée, et étendent ainsi l'utilisation de l'approche de l'expression allotopique pour le développement de thérapie génique des maladies mitochondriales.
 
Type de contenu : Text
 
Entrepôt d'origine : Ressource locale
Identifiant : ecrin-ori-303801
Type de ressource : Thèse